多様な生命機能を司る新規遺伝子fad104に着目した創薬開発に向けての基盤研究

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当研究室では、脂肪細胞分化初期に発現が上昇する新規遺伝子fad104が脂肪細胞の分化を正に制御する一方で、マウス胎児由来線維芽細胞MEFの骨芽細胞分化を負に制御すること、樹立したfad104欠損マウスが出生直後に死亡することを報告してきた。さらに、昨年度の検討においてfad104欠損マウスは肺形成、特に肺胞上皮細胞の分化が阻害されること、fad104がBMP/Smadシグナルを負に制御することにより、頭蓋の骨芽細胞分化を阻害することを明らかとした。今年度は、骨芽細胞分化におけるfad104の機能を解明することを目指し検討を進めた。その結果、以下に示す研究成果を得た。1)免疫沈降法およびGST-pull down assayより、FAD104がSmad1/5/8と相互作用すること、加えて、FAD104N末端領域がSmad1/5/8と相互作用することを明らかとした。2)FAD104のN末端領域がSmad1/5/8のリン酸化制御に関与するか否かについて検討した。その結果、FLAG-FAD104の発現により、Smad1/5/8のリン酸化レベルが減弱した一方で、FLAG-FAD104ΔNを発現してもSmad1/5/8のリン酸化レベルに変化は認められなかった。この結果から、FAD104はN末端領域を介してSmad1/5/8のリン酸化制御を負に制御していることが明らかとなった。以上の結果から、fad104がSmad1/5/8と相互作用すること、さらには、FAD104によるSmad1/5/8のリン酸化レベルの制御には、FAD104のN末端領域が極めて重要な役割を担っていることを新たに見出した。今後、fad104が機能する分子機構をより詳細に解明することによって、肥満や骨代謝疾患、新生児疾患克服に向けてのfad104に着目した創薬開発の基盤が確立されることが期待できる。