小腸および脂肪細胞分化関連遺伝子のエピジェネティックメモリーによる発現制御機構

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げっ歯類の離乳期では、急激な食餌の変化に対応するため、グルココルチコイドホルモンの劇的な上昇により、小腸および脂肪組織などの糖質の消化、吸収や代謝に関与する組織は、急激に分化・成熟することが知られている。申請者および申請者の所属する研究室では、小腸および脂肪組織の培養細胞を用い、小腸様細胞Caco-2におけるGLUT5遺伝子並びに3T3-L1脂肪細胞におけるアディポネクチン遺伝子の発現増大時には、転写領域内においてヒストンのアセチル化の変動と共にBrd4-P-TEFb複合体の結合増大が起こっているという知見を得た。Brd4により転写領域に集合したP-TEFbは、RNAポリメラーゼIIのセリン2番目(PolIISer2)をリン酸化することで、RNAポリメラーゼIIを活性化することが知られている。そこで、分化誘導したCaco-2細胞を用い、GLUT5遺伝子へのSer2リン酸化PolIIの結合量についてChIP法を用いて検討した。その結果、分化誘導したCaco-2細胞ではコントロールと比較し、GLUT5遺伝子の転写領域+2000b付近でSer2リン酸化PolIIの結合が上昇する事が明らかとなった。また、出生後発達過程(離乳期)の小腸におけるGLUT5の遺伝子発現とBrd4の役割を検討するため、Brd4(+/-)ヘテロ欠損マウスおよび通常マウスの哺乳期から離乳期の小腸を10、14、26日齢で採取し、RNA抽出後、Brd4およびGLUT5遺伝子の発現を測定した。その結果、Brd4およびGLUT5の遺伝子発現は通常マウスと比較し、Brd4ヘテロ欠損マウス26日齢において有意に減少することが明らかとなった。それゆえ、離乳期の小腸においてもGLUT5の遺伝子発現にBrd4が関与している可能性が示唆された。