P-TEFb的调控机理及其对细胞分化的意义

本项目围绕P-TEFb（由CDK9催化亚基和CCNT或CCNK调节亚基组成的蛋白复合体）的调控机理及其对细胞分化的意义进行研究。P-TEFb是一个调控细胞生长、增殖与分化的重要蛋白激酶。其活性在细胞中受以7SK非编码RNA为骨架的RNA-蛋白复合体的调控。体外生物化学实验表明LARP7蛋白和HEXIM1蛋白与7SK非编码RNA集合后特异性募集P-TEFb，并抑制其蛋白激酶活性。但这些蛋白如何影响细胞生长及分化过程尚不清楚。本项目研究了P-TEFb调控亚基CCNK，LARP7以及HEXIM1蛋白对干细胞的影响。我们意外的发现CCNK并不如文献中报道是P-TEFb的调控亚基，而是和其他的CDK结合。同时我们发现CCNK对维持胚胎干细胞自我更新起重要作用。另一方面，我们针对LARP7在胚胎干细胞中的作用进行了分析。近期高通量测序检测发现LARP7缺失造成人类原始侏儒症，表现为在胚胎早期发育期间就出现整体生长不足的现象。我们猜想这可能是由于LARP7蛋白对胚胎干细胞的影响。我们发现LARP7调控LIN28这一重要干细胞因子表达，从而维持胚胎干细胞的增殖。这一发现很大程度上解释了人类原始侏儒症的发病机制，为产前诊断提供了依据。以上成果均以SCI论文形式发表于Cell Reports (Cell 子刊)，Journal of Biological Chemistry以及Nucleic Acids Research等国际知名学术期刊。