らい菌が宿主細胞と相互作用し細胞内寄生を成立させる分子機構の解明

阐明麻风分枝杆菌与宿主细胞相互作用并建立细胞内寄生的分子机制

• 批准号: 23790491
• 负责人: 赤間 剛
• 金额: $ 2.83万
• 依托单位: National Research Institute for Child Health and Development
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2011
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2011 至 2013
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-23790491/
• 关键词: らい菌; ハンセン病; HSL; 免疫寛容; ペプチドグリカン; マクロファージ; 感染症; 細菌; 免疫学; 細胞・組織; THP-1細胞

ハンセン病の起因菌であるらい菌は組織マクロファージを主な宿主とする代表的な細胞内寄生性細菌であるが、免疫反応の中枢であるマクロファージに対する感染、細胞内での生存維持、増殖、免疫寛容を成立させる分子機構は不明である。そこでらい菌感染時における菌と宿主の相互作用を明らかにするために種々の検討を行った。らい菌の細胞壁成分であるペプチドグリカンはToll様受容体2 (TLR2)のリガンドであり、NF-kBを誘導し種々のサイトカインを分泌するなどの自然免疫反応を活性化させる。ところが、ペプチドグリカンと共にらい菌生菌を感染させると、そのような自然免疫活性化が逆に抑制されることが判明した。即ち、らい菌は未知のメカニズムによって宿主マクロファージの自然免疫活性化を抑制することにより細胞内寄生を可能にしていると考えられた。また、らい菌の細胞内生存能力はファゴゾーム内に豊富な脂質の蓄積を誘導することと密接な関係があると考えられているが、ペプチドグリカンによる自然免疫活性化はファゴゾーム内脂質蓄積を抑制するようなHormone Sensitive Lipase (HSL) に代表される宿主遺伝子発現変化を誘導した。ところが、同時にらい菌生菌を感染させるとその作用が打ち消され、ファゴゾーム内脂質の蓄積が誘導された。そのような作用は、らい菌の加熱死菌やラテックスビーズでは見られなかった。さらに詳細に菌と宿主間の相互作用を明らかにするために、菌数や感染時に関し種々の条件下で調製した宿主mRNAおよびタンパクをDNAマイクロアレイおよび質量分析によって解析を進めてきた。これまでにサイトカインとその受容体など免疫応答に関与する遺伝子の発現が変動することを見出した。さらにデータ解析を進めることによってらい菌の細胞内寄生を可能とする分子機構を解明し、新たな診断や治療法の開発につながることが期待される。

Cause の ハ ン セ ン disease bacteria で あ る ら い bacteria は organization マ ク ロ フ ァ ー ジ を な host Lord と す る representative な intracellular parasitic bacteria で あ る が, immune against 応 の central で あ る マ ク ロ フ ァ ー ジ に す seaborne る infection, intracellular で の maintain survival, raised colonization, immune established understanding let を さ せ る molecular institutions は unknown で あ る. そ こ で ら い fungus infection に お け る bacterium と host の interaction を Ming ら か に す る た め に kind 々 の 検 line for を っ た. ら の い bacteria cell wall component で あ る ペ プ チ ド グ リ カ ン は Toll others by let body 2 (TLR2) の リ ガ ン ド で あ り, NF - induced し kB を 々 の サ イ ト カ イ ン を secretion す る な ど の natural immune against 応 を activeness さ せ る. と こ ろ が, ペ プ チ ド グ リ カ ン と altogether に ら い bacteria born bacteria を infection さ せ る と, そ の よ う な natural immune activation が inverse に inhibit さ れ る こ と が.at し た. Namely ち, ら い bacteria は unknown の メ カ ニ ズ ム に よ っ て host マ ク ロ フ ァ ー ジ の natural immune activation を inhibit す る こ と に よ り parasitic cells may を に し て い る と exam え ら れ た. ま た, ら の い bacteria cell viability は フ ァ ゴ ゾ ー ム within に aboundant な induced accumulation of lipid の を す る こ と と contact な masato is が あ る と exam え ら れ て い る が, ペ プ チ ド グ リ カ ン に よ る natural immune activation は フ ァ ゴ ゾ ー accumulation of lipid in the ム を inhibit す る よ う な Hormone Sensitive Lipase (HSL) に represents the transformation of される host remnant 伝 を inducing <s:1>. と こ ろ が, at the same time に ら い bacteria born bacteria を infection さ せ る と そ の role が play ち さ elimination れ, フ ァ ゴ ゾ ー ム accumulation of lipid の in が induced さ れ た. The action of そ そ ような ような on and ら そ bacteria <s:1> by heating dead bacteria やラテッ スビ スビ ズで ズで った see られな やラテッ った った. さ ら に detailed に bacteria と の interaction between host を Ming ら か に す る た め に, infection of bacterium number や when に masato し kind 々 の で under the condition of modulation し た host mRNA お よ び タ ン パ ク を DNA マ イ ク ロ ア レ イ お よ び quality analysis に よ っ て parsing を into め て き た. こ れ ま で に サ イ ト カ イ ン と そ の by let body な ど immune 応 answer に masato and す る posthumous son 伝 の 発 が now - move す る こ と を shows し た. さ ら に デ ー タ parsing を into め る こ と に よ っ て ら い parasitic fungus の cells may を と す る molecular institutions を interpret し, new た や な diagnosis therapy の open 発 に つ な が る こ と が expect さ れ る.

项目成果

Tiling Microarrays

平铺微阵列

• 发表时间: 2013
• 作者: 堀田明豊,宇田晶彦,藤田修,山本美江,棚林清;Neekun Sharma,山田章雄,森川茂;Takeshi Akama
• 通讯作者: Takeshi Akama

DNA Microarrays, Synthesis and Synthetic DNA

DNA 微阵列、合成和合成 DNA

• 发表时间: 2011
• 作者: T.Nagata;J.Herrick;S.Paratore;L.Messina;S.Pezzino;D.Bellia;E.Salomone;P.Gangemi;G.Bruno;S.Ferlito;T.D.Prima;M.Mauro;E.Palmeri;V.Albanese;N.Platania;C.Buscarino;A.Gulisano;M.Caruso;A.Ragusa;S.Gangi;F.Basile;S.Cavallaro;E.Cauet;M.Schm
• 通讯作者: M.Schm

Clofazimine modulates the expression of lipid metabolism proteins in Mycobacterium leprae-infected macrophages.

• DOI: 10.1371/journal.pntd.0001936
• 发表时间: 2012
• 期刊: PLoS neglected tropical diseases
• 影响因子: 3.8
• 作者: Degang Y;Akama T;Hara T;Tanigawa K;Ishido Y;Gidoh M;Makino M;Ishii N;Suzuki K
• 通讯作者: Suzuki K

Thyroglobulin induces thyroid cell growth through suppression of miR-16 and miR-195.

甲状腺球蛋白通过抑制 miR-16 和 miR-195 诱导甲状腺细胞生长。

• 发表时间: 2012
• 作者: T. Akama;T. Hara T;D. Yang;A. Kawashima;A. Yoshihara;M. Sue;K. Tanigawa;H. Wu;Y. Ishido;N. Ishii and K. Suzuki.
• 通讯作者: N. Ishii and K. Suzuki.