ミトコンドリアダイナミクスによる糖・脂質代謝調節機構の解明

通过线粒体动力学阐明糖脂代谢的调节机制

• 批准号: 12F02426
• 负责人: 野村 政壽
• 金额: $ 1.47万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2012
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2012-04-01 至 2015-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12F02426/
• 关键词: ミトコンドリアダイナミクス; 小胞体ストレス; FGF21; 肥満; 糖尿病; Drp-1; 臓器間連関; 非アルコール性脂肪肝炎; インスリン感受性; 脂肪肝炎

糖・脂質代謝におけるミトコンドリアダイナミクスの役割を明らかにする目的にて、ミトコンドリア分裂を制御するDRP1を肝細胞特異的に欠損するマウス(Drp1LiKO)を作成し、以下の３点を明らかにした。①Drp1LiKO)マウスに高脂肪食負荷をかけると肝細胞で小胞体（ER）ストレスマーカー（P8, ATF3, TRIB3, ASNS, CHOP）発現の著明な増加、Unfolded protein response (UPR)が誘導され、ミトコンドリアダイナミクスの障害は著明なERストレスを引き起こすことを明らかにした。一方驚くことに、②Drp1LiKOマウス肝臓、筋肉や褐色脂肪でのインスリン感受性(AKTリン酸化)が改善し、Drp1LiKOマウスは耐糖能が良好であり、より脂肪を燃焼し肥満抵抗性を示した。③Drp1LiKOマウスの肝臓および血中FGF21が著しく増加していた。すなわち、肝臓でのミトコンドリアダイナミクスの障害により、ERストレスが惹起され、ATF4 (integrated stress responseのマスター調節因子)の発現亢進を介したFgf21の発現増加により、末梢組織のインスリン感受性亢進、脂肪燃焼の増加によるものと考えられた。以上の結果より、Mtダイナミクスはミトコンドリア-ER間オルガネラ相互作用を介してERの恒常性を維持しており、肝臓でのミトコンドリアダイナミクスは高脂肪食等のストレスセンサーとして機能し、エネルギー代謝を制御していることが示唆された。ミトコンドリアダイナミクス-ERストレス-Fgf21軸はエネルギー代謝調節におけるself-defenseシステムであると考えられる。本研究によりミトコンドリアダイナミクスはメタボリックシンドロームの治療標的となる可能性が極めて高いことが示唆された。

Sugar, lipid metabolism に お け る ミ ト コ ン ド リ ア ダ イ ナ ミ ク ス の "を cut Ming ら か に す る purpose に て, ミ ト コ ン ド リ ア split を suppression す る DRP1 を liver cell specific に owe loss す る マ ウ ス (Drp1LiKO) を し, consummate the following at 3 o 'clock の を Ming ら か に し た. 1) Drp1LiKO) マ ウ ス に high-fat food load を か け る と hepatocellular で small cell body (ER) ス ト レ ス マ ー カ ー (P8, ATF3 TRIB3, ASNS, CHOP) 発 now の zhao Ming な raised, Unfolded protein response (UPR) induced さ が れ, ミ ト コ ン ド リ ア ダ イ ナ ミ ク ス の handicap of は zhao Ming な ER ス ト レ ス を lead き up こ す こ と を Ming ら か に し た. Side surprised く こ と に, (2) Drp1LiKO マ ウ ス liver viscera, brawn や brown fat で の イ ン ス リ ン susceptibility (AKT リ ン acidification) が し, Drp1LiKO マ ウ ス は sugar can が good で あ り, よ り を fat burning 焼 し fat against resistance を shown し た. ③Drp1LiKO く ウス <s:1> liver および FGF21が in blood く く increased て て た た た す な わ ち routine, liver で の ミ ト コ ン ド リ ア ダ イ ナ ミ ク ス の handicap of に よ り, ER ス ト レ ス が provoked さ れ, ATF4 (integrated stress Response の マ ス タ ー adjustment factor) の 発 hyperthyroidism を interface now し た Fgf21 の 発 now rights に よ り, peripheral tissue の イ ン ス リ ン susceptibility hyperthyroidism, fat burning 焼 の raised plus に よ る も の と exam え ら れ た. の above results よ り, Mt ダ イ ナ ミ ク ス は ミ ト コ ン ド リ ア - ER between オ ル ガ ネ ラ を interface interaction between し て ER の constancy を maintain し て お り routine, liver で の ミ ト コ ン ド リ ア ダ イ ナ ミ ク ス は high fat food such as の ス ト レ ス セ ン サ ー と し て function し, エ ネ ル ギ ー metabolic を suppression し て い る こ と が in stopping さ れ た. ミ ト コ ン ド リ ア ダ イ ナ ミ ク ス - ER ス ト レ ス - Fgf21 shaft は エ ネ ル ギ ー metabolic regulation に お け る self - defense シ ス テ ム で あ る と exam え ら れ る. This study に よ り ミ ト コ ン ド リ ア ダ イ ナ ミ ク ス は メ タ ボ リ ッ ク シ ン ド ロ ー ム の therapeutic target と な る が extremely likely め て high い こ と が in stopping さ れ た.

项目成果

肝臓ミトコンドリアダイナミクスと糖代謝

肝脏线粒体动力学和葡萄糖代谢

• 发表时间: 2014
• 作者: Lixiang Wang;Takaya Ishihara;Yuta Ibayashi;Katsuyoshi Mihara;Naotada Ishihara;Ryoichi Takayanagi;Masatoshi Nomura;王麗香 野村政壽 井林雄太 坂本昌平 阿部一郎 辰島啓太 蓮澤奈央 嶋田伸吾 蘆田健二 河手久弥 大中佳三 高柳涼一
• 通讯作者: 王麗香 野村政壽 井林雄太 坂本昌平 阿部一郎 辰島啓太 蓮澤奈央 嶋田伸吾 蘆田健二 河手久弥 大中佳三 高柳涼一

Disruption of Drp1 in the liver protects mice from diet-induced obesity through induction of Fgf21

肝脏中 Drp1 的破坏可通过诱导 Fgf21 保护小鼠免受饮食引起的肥胖

• 发表时间: 2015
• 作者: Lixiang Wang;Takaya Ishihara;Yuta Ibayashi;Katsuyoshi Mihara;Naotada Ishihara;Ryoichi Takayanagi;Masatoshi Nomura
• 通讯作者: Masatoshi Nomura

九州大学大学院医学研究院病態制御内科内分泌代謝研究室

九州大学医学研究科内科内分泌代谢研究室

Overexpression of constitutive active form of ActRIB in pancreas beta cells leads to impaired insulin secretion in mice.

ActRIB 组成型活性形式在胰腺 β 细胞中的过度表达会导致小鼠胰岛素分泌受损。

• DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.05.141
• 发表时间: 2014
• 期刊: Biochem Biophys Res Commun
• 作者: Nomura M;Morinaga H;Hei-lay Z;Wang L;Hasuzawa N;Takayanagi R;Teramoto N
• 通讯作者: Teramoto N

Roles for corticotropin-releasing factor receptor type 1 in energy homeostasis in mice.

促肾上腺皮质激素释放因子受体 1 型在小鼠能量稳态中的作用。

• DOI: 10.1016/j.metabol.2013.08.005
• 发表时间: 2013
• 期刊: Metabolism
• 影响因子: 9.8
• 作者: Sakamoto R. Matsubara E;Nomura M;Wang L;Kawahara Y;Yanase T;Nawata H;Takayanngi R.
• 通讯作者: Takayanngi R.