次世代アンチセンス創薬に向けた革新的人工核酸の開発

开发用于下一代反义药物发现的创新人工核酸

• 批准号: 12J00549
• 负责人: 矢原 愛子
• 金额: $ 0.58万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2012
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2012 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12J00549/
• 关键词: 核酸; 架橋型人工核酸; 核酸医薬; アンチセンス; アミド型BNA; AmNA

本研究の目的は、アンチセンス分子の体内動態を制御するために、アミド型BNA(Amido-Bridged Nucleic Acid : AmNA)のアミド基窒素原子上の化学修飾を実施し、脂質異常症、動脈硬化症、及び慢性腎臓病などの治療薬の創製を目指したものである。これまでの研究から、AmNAのアミド基窒素原子をメチル修飾することによって化学的安定性および、生体内安定性の向上を見出している。また、実際の医薬品としての利用を考えた際の臓器へ到達・蓄積に核酸の糖部2'位へのアルキル修飾が有効であるという知見から、AmNAのアミド基窒素原子上へ各種の置換基を導入することによってオリゴヌクレオチドの性質を変化させ、体内動態を変化させることができ得るかを検証した。種々の置換基Rを有するAmNA[NR]を合成し、8種類の誘導体を得ることに成功した。これらのAmNA[NR]をオリゴヌクレオチドへと導入した結果、オリゴヌクレオチド全体として相補RNA鎖に対する高い結合親和性を維持しながら、化学的安定性、酵素耐性を向上した他、置換基の種類によってオリゴヌクレオチドの脂溶性が変化するという知見を得た。これらの性質を示したAmNA[NR]搭載オリゴヌクレオチドのうち、疎水性の高い置換基を導入したオリゴヌクレオチドを用いて、in vivo実験を行うことにより、オリゴヌクレオチドの体内動態および薬効を評価した。その結果、薬効との相関は十分認められなかったものの、AmNA[NR]搭載による脂溶性の付与が、臓器移行性を向上させることが示された。本研究により、」AmNA[NR]が相補RNA鎖に対する結合親和性と、生体内酵素に対する安定性を併せ持つ機能性核酸素材であるとともに、これまでアンチセンス医薬開発の壁となっていたオリゴヌクレオチドの臓器へのデリバリー問題を解決しうる機能性を有することを見出した。

The purpose of this study is to provide guidance for the implementation of chemical modifications on the amino acid atoms of Amido-Bridged Nucleic Acid (AmNA) to control the in vivo dynamics of BNA molecules and to create therapeutic agents for lipid disorders, atherosclerosis, and chronic kidney disease. This research has revealed that the chemical stability and in vivo stability of AmNA have been improved due to the modification of its base atoms. In addition, in practice, the use of pharmaceutical products has been studied, and in vivo dynamics have been demonstrated by the introduction of various substitutional groups into the 2'position of the sugar moiety of nucleic acids. A substitution group of AmNA[NR] was synthesized successfully, and 8 kinds of inducers were obtained. The AmNA[NR] can be used to determine whether the high binding affinity is maintained, chemical stability, enzyme tolerance, and the type of substitution group can be determined. The nature of this is shown in AmNA[NR], which is equipped with a high-level substitution group. As a result, the correlation between the two is very high. AmNA[NR] is loaded with fat and the migration of the two is very high. In this study,"AmNA[NR] can maintain the binding affinity for complementary RNA locks and the stability for enzymes in vivo to support functional nucleic acid materials, and this solves the functional problem of making electronic devices a barrier to medical drug development."

项目成果

Amido-bridged Nucleic Acid: Synthesis, Duplex Stability,Nuclease Resistance, and In Vitro Antisense Potency

酰胺桥核酸：合成、双链体稳定性、核酸酶抗性和体外反义效力

• 发表时间: 2012
• 作者: A. Yahara;A. R. Shrestha;T . Yamamoto;Y . Hari;T . Osawa;M. Yamaguchi;M.Nishida;T . Kodama;S. Obika
• 通讯作者: S. Obika

Amido-Bridged Nucleic Acids (AmNAs): Synthesis, Duplex Stability, Nuclease Resistance, and in Vitro Antisense Potency

• DOI: 10.1002/cbic.201200506
• 发表时间: 2012-11-26
• 期刊: CHEMBIOCHEM
• 影响因子: 3.2
• 作者: Yahara, Aiko;Shrestha, Ajaya Ram;Obika, Satoshi
• 通讯作者: Obika, Satoshi