Hedgehogシグナルを標的とした骨肉腫転移抑制治療の研究

针对Hedgehog信号通路的骨肉瘤转移抑制治疗研究

• 批准号: 12J01976
• 负责人: 永尾 宗子
• 金额: $ 1.15万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2012
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2012 至 2013
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12J01976/
• 关键词: 三酸化ヒ素(ATO); 骨肉腫転移; GLI2; RPS3

結果1 : 既在薬を用いた、Hedgehogシグナルを標的とする骨肉腫転移抑制薬の選別より迅速な臨床応用を目的とし、認可済みの臨床薬剤を用いて骨肉腫転移抑制剤のスクリーニングを行った。その結果、三酸化ヒ素(ATO)が骨肉腫細胞においてGLIの転写活性や発現を抑制し、移動能や浸潤能を抑制することを明らかとした。さらに、GFPレンチウイルス粒子を用いて可視化した骨肉腫細胞株をヌードマウスの膝に関節注入し、多臓器(肺や肝臓など)への転移能評価を蛍光イメージングにより解析したところ、ATOを投与したマウス群では、コントロール群と比較して骨肉腫細胞の肺への転移が減少した(図1)。以上の結果は、ATOがGLI2を標的とした新規骨肉腫転移抑制剤として有用であることを示唆しており、早期臨床応用を目指した有益な知見である。結果2 : 骨肉腫転移に関与するGLI2下流因子の同定GLI2の発現を抑制した骨肉腫細胞株を用いて、マイクロアレイ解析や定量的PCR法などを行った結果、GLI2の新規下流因子として、RPS3 (ribosomal protein S3)を同定した。組織学的免疫染色の結果から、RPS3は骨肉腫臨床検体において発現が亢進しており、RPS3の発現と骨肉腫肺転移との間に相関関係が認められた(図2)。さらに、GLI2の発現を抑制し、移動能や浸潤能を抑制している細胞株にRPS3を過剰発現させると、これらの表現系が亢進したことから、RPS3はGLI2の下流因子であり、骨肉腫転移に関与している遺伝子であることを明らかとした。以上の結果は、新たなHedgehogシグナル関連因子を同定したのみならず、骨肉腫転移機序解明のための重要な知見である、と考えられる。

Results 1 : Both in the use of drugs, Hedgehog group, target group, selection of osteosarcoma migration inhibitor, rapid clinical use of drugs, recognition of clinical drugs, use of osteosarcoma migration inhibitor, selection of osteosarcoma migration inhibitor. As a result, ATO-induced inhibition of GLI activity in osteoma cells and inhibition of migration and infiltration of GLI was demonstrated. In addition, GFP particles were used to visualize osteoma cell lines injected into the knee joint of the osteoma cell line, and the migration of multiple organ (lung and liver) was evaluated. The results of the above study indicate that the GLI2 target is useful for the prevention of bone metastasis and early clinical use. Results 2 : The expression of GLI2 was inhibited in osteoma cell lines by PCR assay and quantitative PCR assay. The expression of GLI2 down-stream factor and RPS3 (ribosomal protein S3) were also determined. The results of histological immunostaining showed that RPS3 was associated with the development of osteoma in the clinical setting (Table 2). In addition, the expression of GLI2 was inhibited, migration and infiltration were inhibited, and RPS3 was over-expressed in the cell line. The expression system was enhanced, and RPS3 was down-regulated by GLI2. The above results show that the new Hedgehog correlation factor is the same as that of the new Hedgehog correlation factor.

项目成果

SBSN is a novel Tumor Endothelial Cell marker

SBSN是一种新型肿瘤内皮细胞标记物

• 发表时间: 2014
• 作者: Alam Mohammad Towfik;Nagao H.;Ohga N.;Akiyama K.;Maishi N.;Kawamoto T.;Shinohara N.;Taketomi A.;Shindoh M.;Hida Y.;Hida K
• 通讯作者: Hida K

Arsenic trioxide prevents osteosarcoma growth by inhibition of GLI transcription via DNA damage accumulation.

• DOI: 10.1371/journal.pone.0069466
• 发表时间: 2013
• 期刊: PloS one
• 影响因子: 3.7
• 作者: Nakamura S;Nagano S;Nagao H;Ishidou Y;Yokouchi M;Abematsu M;Yamamoto T;Komiya S;Setoguchi T
• 通讯作者: Setoguchi T