転写調節因子Ifrd1を標的とする生活習慣病の新規薬物治療法開発

针对转录调节因子 Ifrd1 开发治疗生活方式相关疾病的新药物治疗方法

基本信息

批准号：
12J02846
负责人：
中村由香里
金额：
$ 1.15万
依托单位：
Kanazawa University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2012
资助国家：
日本
起止时间：
2012 至 2013
项目状态：
已结题

项目摘要

本年度は、主に褐色脂肪細胞におけるIfrd1とエネルギー消費との関連性について検討を行った。初めに、前駆褐色脂肪細胞を用いた解析の結果、ノルアドレナリン(NA)およびアドレナリンβ3受容体アゴニストであるCL3162431 (CL)を曝露によりIfrd1の発現が著しく上昇することが判明した。Reporter assay、ChIP assayおよび遺伝子過剰発現系の解析により、このIfrd1の発現上昇に転写因子CREBが深く関与する可能性が示唆され、さらに免疫沈降法により発現の上昇したIfrd1が転写因子Sp1と相互作用することが確認された。Ifrd1とSp1の相互作用は、寒冷刺激およびNA投与後のマウス褐色脂肪組織においても観察された。次に、Ifrd1全身欠損マウスを用いた検討を行った。CLを腹腔内に単回投与した結果、野生型に比べIgrd1欠損マウスの褐色脂肪においてエネルギー産生に関与するPrdm16およびCox5b、皮下脂肪においてPgcla, Tfam3等のmRNA発現が有意に上昇した。また、寒冷刺激により、褐色脂肪組織だけでなく皮下脂肪組織においてもIfrd1の著明な発現上昇が認められた。以上の結果から、褐色脂肪細胞において交感神経が活性化するとIfrd1の発現が上昇し、Sp1と相互作用することによりエネルギー産生関連遺伝子の発現を抑制する可能性が示唆された。この効果は、皮下脂肪組織でより観察されることから、白色脂肪細胞の褐色化に関与する可能性も考えられる。これらの結果は、Ifrd1がエネルギー代謝制御に関与する可能性を示した初めての知見である。この研究成果は、肥満とそれに起因するメタボリックシンドローム患者数増加が深刻な社会問題化している現代の先進社会において、その新たな予防および治療法確立につながる非常に意義あるものであると考えられる。

今年，我们检查了IFRD1与能量支出之间的关系，主要是棕色脂肪细胞。首先，使用前体棕色脂肪细胞分析表明，去甲肾上腺素（Na）和肾上腺素能β3受体激动剂CL3162431（CL）显着增加了IFRD1的表达。对记者测定，CHIP测定和基因过表达系统的分析表明，转录因子CREB可能与IFRD1表达的增加深深涉及，免疫沉淀证实，已升高的IFRD1与转录因子SP1相互作用。在冷刺激和NA给药后，在小鼠的棕色脂肪组织中也观察到IFRD1和SP1的相互作用。接下来，使用IFRD1体不足的小鼠进行了研究。由于单个腹膜内施用Cl，PRDM16和COX5B的mRNA表达参与IGRD1缺陷型小鼠的棕色脂肪以及PGCLA和TFAM3等的能源产生，皮下脂肪中的PGCLA和TFAM3等显着增加。此外，冷刺激显示IFRD1的表达显着增加，不仅在棕色脂肪组织中，而且在皮下脂肪组织中也显着增加。上述结果表明，当在棕色脂肪细胞中激活交感神经时，IFRD1的表达增加，与SP1的相互作用可能会抑制能量产生相关基因的表达。这种作用在皮下脂肪组织中更加观察到，并且也可能参与白色脂肪细胞的褐变。这些结果是证明IFRD1可能参与能量代谢调节的可能性的第一个发现。这一研究发现被认为在当今的高级社会中非常有意义，在当今的高级社会中，肥胖和由其代谢综合征的患者数量增加正在成为严重的社会问题，从而建立了新的预防和治疗方法。