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Ａｍｅｌｏｂｌａｓｔｉｎの癌抑制遺伝子としての働き

成釉细胞蛋白作为抑癌基因的功能

基本信息

批准号：
12J03455
负责人：
安藤俊範
金额：
$ 1.73万
依托单位：
Hiroshima University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2012
资助国家：
日本
起止时间：
2012-04-01 至 2015-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12J03455/
关键词：
ameloblastin osteosarcoma doxorubicin Src Stat3 骨肉腫 Ameloblastin

项目摘要

前年度では、AMBNを安定的に高発現する143B-Luc細胞を樹立し、caspase-3を介したアポトーシスを示すことを明らかにした。今年度はさらに、AMBN安定発現株は、colony形成能と細胞遊走能の低下を示すことを見出した。AMBNの下流シグナルとしてSrcおよびその下流であるStat3経路に着目して検討を行った。骨肉腫細胞株におけるAMBNの発現とSrc-Stat3経路の活性化は負の相関を示しており、AMBN安定発現株においてSrc-Stat3経路が不活性化していることを見出した。そこで、AMBN安定発現株に恒常的活性化型Src（Src-Y527F）を過剰発現させると、Stat3の再活性化が認められるとともに、アポトーシスの抑制、colony形成能および細胞遊走能の亢進が認められた。In vivoマウスモデルでは、コントロールの143B-Luc細胞と、AMBN安定発現株をマウスの足に接種すると、AMBN群では原発巣での腫瘍増大の抑制および肺転移の低下が見られた。さらに、AMBN安定発現株に抗がん剤のドキソルビシン（Dox）を作用させると、コントロールと比較して顕著なアポトーシスの増加が観察され、この増加はSrc-Y527Fの過剰発現によって抑制された。またNOS-1細胞（AMBN高発現細胞株）で、AMBNの発現をknockdownし、caspase-3を介したアポトーシスの抑制、遊走能の亢進、Doxに対する感受性の低下が認められた。また143B-Luc細胞にSrcおよびStat3阻害薬を投与すると、AMBN安定発現株の結果を模倣した。以上より、AMBNがSrc-Stat3の抑制を介して骨肉腫の増殖進展を抑制し、Doxに対する感受性を亢進することが明らかとなり、AMBNの発現を指標とした悪性度診断やDoxとの併用によるAMBNの治療への応用の可能性が示された。

Before the annual では, AMBN を stable high に発 now する 143 b - Luc cells をし, caspase 3 を dielectric したアポトーシスを shown すことを Ming らかにした. This year, <s:1> さらに, AMBN stable growth strain, colony formation energy と cell migration energy <s:1> low を showed すたとを. AMBN の obscene シグナルとして Src およびその obscene である Stat3 に経 road with mesh して検 line for をった. Swollen flesh cell lines における AMBN の発 now と Src - Stat3 経 road の activeness は negative の phase masato を shown しており, AMBN stable 発 now strains において Src - Stat3 経が not activeness していることを shows した. そこで, AMBN stable 発 now strains に type constant activity of the Src (Src - Y527F) を turning 発 now させると, Stat3 の activeness が again to recognize められるとともに, アポトーシスの can inhibit, colony forming および cells can wander の hyperthyroidism が recognize められた. The In vivo マウスモデルでは, コントロールとの 143 b - Luc cells, AMBN stable 発 now strains をマウスの foot に vaccination すると, AMBN group では original 発巣での swollen sores raised large の inhibit および lung planning moving low のが see られた. さらに, AMBN stable 発 now に strains resistant がん tonic のドキソルビシン (Dox) を role させると, コントロールと compare して顕 the なアポトーシスの raised plus が観 examine され, この raised は requirement by Src - Y527F の before turning 発 now によって inhibit された. また NOS 1 cells (high AMBN 発 now cell lines) で, AMBN の発 now を knockdown し, caspase - 3 を dielectric したアポトーシスの inhibition, wandering の hyperthyroidism, Dox にす seaborne る sensitivity low のが recognize められた. Youdaoplaceholder0 143B-Luc cells にSrcおよびStat3 inhibitor を administration to すると and AMBN diazepam release strain <s:1> results を mimicked た. Above より, AMBN が Src - Stat3 の inhibit を interface して flesh swelling の raised yield progress をし, Dox にす seaborne る susceptibility を hyperthyroidism することが Ming らかとなり, AMBN の発 now を index とした悪 degree diagnosis や Dox との and による AMBN の treatment への応 use がの possibility to show された.