壊死細胞に対する免疫応答の分子機構および生理的意義の解明

阐明坏死细胞免疫反应的分子机制和生理意义

• 批准号: 12J04202
• 负责人: 木村 俊文
• 金额: $ 1.73万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2012
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2012-04-01 至 2015-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12J04202/
• 关键词: 論文発表; 国際学会発表; 国内学会発表; Nogo; PIR-B; TLR9; 炎症応答; マクロファージ

生体内で発生する細胞死に対して免疫細胞が応答し、自己由来の死細胞を除去することは個体の恒常性維持にとって重要である。細胞の壊死に伴ってDNAが放出されると、免疫細胞は核酸認識受容体であるTLR9を介して活性化する。TLR9は本来は微生物由来のDNAに対する受容体であるため、感染防御に重要である。しかしTLR9シグナル経路の異常な活性化は恒常性の範囲を逸脱した炎症反応を引き起こす原因となり、その一例として全身性エリテマトーデスなどの自己免疫疾患が挙げられる。TLR9は小胞体で合成されるが、DNAと結合するのはエンドライソソームである。TLR9の小胞体からエンドライソソームへの局在変化がTLR9経路の活性化に不可欠であるされている。この局在変化は厳密に制御されるはずだが、詳細な機構は不明である。平成25年3月までの研究により、軸索身長阻害因子として以前報告されたNogoがTLR9刺激に対する免疫応答に必須の分子であることを明らかにした。Nogo欠損マウスを用いて解析を進めた結果、NogoはTLR9のエンドライソソームへの局在を促進することが明らかになった。またNogo結合分子を探索したところ、機能未知のタンパク質であるGRAMD4がNogoと結合し、かつTLR9の局在変化を阻害することを見出した。NogoとGRMAD4はともに小胞体に集積する性質を示したことから、これらの分子はTLR9の小胞体からの搬出をそれぞれ促進的および抑制的に制御すると考えられる。一部の自己免疫疾患や炎症性疾患では核酸認識受容体の活性化が亢進している。本研究であきらかにしたNogoとGRAMD4に注目することで、これらの疾患の治療標的を見出すことが期待される。

Born in vivo で 発 raw す る cell death に し seaborne て immune cells が 応 answer し を の dead cells, the remove of the origins, their す る こ と は individual の constancy to maintain に と っ て important で あ る. Cell の に 壊 death with っ て DNA が release さ れ る と は nucleic acid meet the capacity, the immune cells で あ る TLR9 を interface し て activeness す る. TLR9 homologous DNAに is important である for する recipients であるため and infection defense に. し か し TLR9 シ グ ナ ル 経 road の abnormal な activeness は constancy の van 囲 を ease off し た anti inflammation 応 を lead き up こ す reason と な り, そ の case と し て systemic エ リ テ マ ト ー デ ス な ど の himself immune disorders が 挙 げ ら れ る. The TLR9 <s:1> small cell で synthesizes されるが, and DNAと binds to する <s:1> エ エ ドラ ドラ ソソ ソソ ムである ムである ムである ムである. TLR9 small cells らエ らエ ドラ ソソ ソソ ソソ ムへ ムへ <s:1> local modification がTLR9 pathway <e:1> activation に must not be underutilized であるされて る る る. The <s:1> bureau is in charge of the transformation of <s:1> 厳 secrets に control される ずだが ずだが, and the detailed な organization <s:1> is unknown である. Pp.47-53 March 25 years ま で の research に よ り, axonal length resistance factor と し て report before さ れ た Nogo が TLR9 stimulus に す seaborne る immune 応 に must answer の molecular で あ る こ と を Ming ら か に し た. Nogo owe loss マ ウ ス を with い て parsing を into め た results, Nogo は TLR9 の エ ン ド ラ イ ソ ソ ー ム へ の bureau in を promote す る こ と が Ming ら か に な っ た. ま た Nogo combining molecular を exploration し た と こ ろ, function unknown の タ ン パ ク qualitative で あ る GRAMD4 が Nogo と し, か つ TLR9 の bureau in を - resistance against す る こ と を shows し た. Nogo と GRMAD4 は と も に small cell body に set product す る nature を shown し た こ と か ら, こ れ ら の molecular は TLR9 の small cell body か ら の out を そ れ ぞ れ promote お よ び inhibition of に suppression す る と exam え ら れ る. A <s:1> autoimmune disease や inflammatory disease で で nucleic acid receptor <s:1> activation が hyperactivity <s:1> て る る This study で あ き ら か に し た Nogo と GRAMD4 に attention す る こ と で, こ れ ら の の disease therapeutic target を shows す こ と が expect さ れ る.

项目成果

Nogo-B (Reticulon 4B) regulates intracellular TLR pathway through interaction with GRAMD4

Nogo-B (Reticulon 4B) 通过与 GRAMD4 相互作用调节细胞内 TLR 通路

• 发表时间: 2014
• 作者: Toshifumi Kimura;Shota Endo;Masanori Inui;Shin-Ichiroh Saitoh;Kensuke Miyake;and Toshiyuki Takai;木村俊文;木村俊文
• 通讯作者: 木村俊文

The endoplasmic reticulum-resident membrane protein Nogo-B modulates Toll-like receptor responses to nucleic acid in macrophages

内质网驻留膜蛋白 Nogo-B 调节巨噬细胞中 Toll 样受体对核酸的反应

• 发表时间: 2014
• 作者: Toshifumi Kimura;Shota Endo;Masanori Inui;Shin-Ichiroh Saitoh;Kensuke Miyake;and Toshiyuki Takai;木村俊文
• 通讯作者: 木村俊文

Nogo positively regulates TLR signal pathway and inflammatory gene expression in macrophages

Nogo 正向调节巨噬细胞 TLR 信号通路和炎症基因表达

• 发表时间: 2013
• 作者: Toshifumi Kimura;Shota Endo;Masanori Inui;Shin-Ichiroh Saitoh;Kensuke Miyake;and Toshiyuki Takai;木村俊文;木村俊文;木村俊文;木村俊文;木村俊文;木村俊文
• 通讯作者: 木村俊文

Regulation of TLR signaling by a reticulon family protein Nogo in macrophages

巨噬细胞中网织蛋白家族蛋白 Nogo 对 TLR 信号传导的调节

• 发表时间: 2012
• 作者: Nomaguchi;M. Miyake;A.;Doi;N.;Fujiwara;S.;Miyazaki;Y.;Tsunetsugu-Yokota;Y.;Yokoyama;M.;Sato;H.;Masuda;T.;and Adachi;A.;Kimura T,Inui M,Takai T.
• 通讯作者: Kimura T,Inui M,Takai T.

Endoplasmic Protein Nogo-B (RTN4-B) Interacts with GRAMD4 and Regulates TLR9-Mediated Innate Immune Responses

• DOI: 10.4049/jimmunol.1402006
• 发表时间: 2015-06-01
• 期刊: JOURNAL OF IMMUNOLOGY
• 影响因子: 4.4
• 作者: Kimura, Toshifumi;Endo, Shota;Takai, Toshiyuki
• 通讯作者: Takai, Toshiyuki