ＴＬＲノックアウトマウスを用いた全身性強皮症の病態解明

使用 TLR 敲除小鼠阐明系统性硬皮病的病理学

• 批准号: 12J04204
• 负责人: 高橋 岳浩
• 金额: $ 1.73万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2012
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2012-04-01 至 2015-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12J04204/
• 关键词: 全身性強皮症; 線維化; 慢性炎症; TLR4; 内因性リガンド

Toll様受容体(TLR)4は近年、非感染性の慢性炎症および自己免疫疾患の病態形成にも重要な役割を果たすことが分かってきている。全身性強皮症(Systemic Sclerosis; SSc)の病態についても過去の検討でTLR4シグナリングの果たす重要な役割が示唆されていたが、我々は昨年度までの検討で野生型マウスおよびTLR4のノックアウト(KO)マウスにおいて代表的なSSc動物モデルであるブレオマイシン誘発SScモデルマウスを作成して実験を行う中で、TLR4のノックアウトは本モデルマウスに認められる線維化と免疫異常の病態を有意に改善することを見いだした。今年度の成果として、上記のような非感染性の慢性炎症おけるTLRシグナリングの活性化には、ヒアルロン酸などのTLRの「内因性リガンド」とよばれる自己由来の分子に対する慢性的な免疫応答の関与が考えられていることを念頭に、本モデルマウスにおけるヒアルロン酸の発現について検討したところ、BLM投与群のマウス皮膚では有意にヒアルロン酸の発現が亢進しており、特に活発なコラーゲン産生を介して皮膚線維化に寄与するとされる筋線維芽細胞において、TLR4の発現とその内因性リガンドであるヒアルロン酸の発現の両者が著明に亢進していることを見いだし、本症の病態でのTLR4とその内因性リガンドを介した慢性活性化の機序の存在を考えた。さらに、geneticなSScモデルマウスであるTSKマウスをTLR4ノックアウトマウスと交配させTLR4を欠失したTSKマウスを作成し、その表現型を観察したところ、TLR4の欠失はTSKマウスの皮膚の線維化を有意に減弱することなどの知見が得られた。以上の結果は、2つの独立したSScマウスモデルにおけるTLR4シグナリングの重要性を示唆し、SScにおいてTLR4をターゲットとした治療が有効でありえる可能性が示唆された。

Toll receptor (TLR)4 is an important component of non-infectious chronic inflammation and pathogenesis of autoimmune diseases. systemic scleroderma (Systemic Sclerosis; SSc) is a wild type animal represented by TLR4, which has been studied in the past for its pathological characteristics and has been studied in the past for its important effects. TLR4 is designed to improve the immune system. This year's results include the activation of non-infectious chronic inflammation, the intrinsic activation of TLR, and the development of TLR, which is associated with self-derived molecular responses. BLM is applied to the skin, and the expression of TLR4 is increased intentionally, specifically, by activation of the cells, and by activation of the TLR4 cells. An examination of the mechanism of chronic activation in the pathogenesis of TLR4. TSK is a genetic trait that can be observed in the absence of TSK 4. The above results show the importance of SSc and TLR 4 in treating patients independently.

项目成果

Clinical Correlation of Flow-mediated Endothelium-dependent Vasodilatation ill Systemic Sclerosis

系统性硬化症中血流介导的内皮依赖性血管舒张的临床相关性

• 发表时间: 2012
• 作者: 高橋岳浩;柴田彩;中村洸樹;中尾桃子;信田りの;長田麻友美;三井彩;荒木麻由子;藤田英樹;浅野善英;多田弥生;佐藤伸一;高橋 岳浩;高橋 岳浩;高橋 岳浩;高橋 岳浩;Takehiro Takahashi
• 通讯作者: Takehiro Takahashi

Successful use of intravenous cyclophosphamide pulse therapy for interstitial lung disease in a patient with systemic sclerosis on hemodialysis.

静脉内环磷酰胺脉冲疗法成功用于治疗血液透析系统性硬化症患者的间质性肺疾病。

• DOI: 10.1111/1346-8138.12495
• 发表时间: 2014
• 期刊: Journal of Dermatology
• 影响因子: 3.1
• 作者: Takahashi T;Asano Y;Sunaga R;Ichimura Y;Taniguchi T;Yamamoto M;Tamaki Z;Takekoshi T;Mitsui H;Sugaya M;Ohse T;and Sato S
• 通讯作者: and Sato S

全身性強皮症における%FMD値と臨床症状および各種検査値との相関に関する検討

系统性硬皮病%FMD值与临床症状及各项检测值的相关性研究

• 发表时间: 2013
• 作者: 高橋岳浩;柴田彩;中村洸樹;中尾桃子;信田りの;長田麻友美;三井彩;荒木麻由子;藤田英樹;浅野善英;多田弥生;佐藤伸一;高橋 岳浩;高橋 岳浩;高橋 岳浩;高橋 岳浩
• 通讯作者: 高橋 岳浩

ブレオマイシン誘発強皮症モデルマウスの線維化および免疫異常におけるToll様受容体4の役割についての検討

Toll样受体4在博莱霉素诱导的硬皮病模型小鼠纤维化和免疫异常中的作用研究

• 发表时间: 2013
• 作者: 高橋岳浩;柴田彩;中村洸樹;中尾桃子;信田りの;長田麻友美;三井彩;荒木麻由子;藤田英樹;浅野善英;多田弥生;佐藤伸一;高橋 岳浩
• 通讯作者: 高橋 岳浩

抗結核薬予防内服後の測定でT-SPOT陽性が判明した生物学的製剤治療例

服用抗结核药物预防后发现T-SPOT阳性的生物药物治疗案例

• 发表时间: 2013
• 作者: 高橋岳浩;柴田彩;中村洸樹;中尾桃子;信田りの;長田麻友美;三井彩;荒木麻由子;藤田英樹;浅野善英;多田弥生;佐藤伸一;高橋 岳浩;高橋 岳浩;高橋 岳浩
• 通讯作者: 高橋 岳浩