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心臓再生のための心筋分裂・増殖メカニズムの研究

心脏再生的心肌分裂和增殖机制研究

基本信息

批准号：
12J04347
负责人：
千葉彩乃
金额：
$ 1.73万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2012
资助国家：
日本
起止时间：
2012-04-01 至 2015-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12J04347/
关键词：
心臓再生

项目摘要

本研究の目的は、心筋分裂誘導因子を見出し、哺乳類の心臓を心筋細胞分裂によって再生することである。哺乳類の心筋細胞の大半は生後まもなく分裂を停止する。成熟後も心筋細胞の分裂が起こると報告されたが、心臓機能を回復するだけの心筋細胞の再生は不可能であると考えられている。一方、魚類や両生類の心臓は心筋細胞の分裂によって再生可能である。そのため、小型魚類をモデルに心筋分裂の基本原理を理解することで心筋分裂誘導による哺乳類の心臓再生のヒントを得られると考えた。私たちは成熟心筋でも分裂による再生が可能なゼブラフィッシュに着目し、如何なる因子が細胞分裂を調節するかを捉えることにした。このため、「分裂している心筋」と「分裂の停止している心筋」を区別するべく、心筋特異的にFucci (fluorescent ubiquitination-based cell cycle indicator) を発現するトランスジェニック個体を作製し、「分裂している心筋」(S/G2/M期) ではmVenus、「分裂の停止している心筋」(G0/G1期) ではmCherryを発現させた。mVenus陽性細胞とmCherry 陽性細胞とをFACSで分取しRNAシークエンスにて遺伝子発現解析を行った結果、心筋分裂誘導因子の候補として「分泌因子M」を見出した。「分泌因子M」はゼブラフィッシュ発生時の心筋細胞数を増加させ、マウス初代培養心筋細胞のDNA合成を促進したことから、心筋細胞の分裂促進効果があると考えられた。浸透圧ポンプにて「分泌因子M」の持続投与したマウスでは、心筋梗塞後7日目のPhosphohistone-H3陽性心筋細胞数が増加し、生体内でも「分泌因子M」による心筋細胞分裂促進効果が見られた。さらに、「分泌因子M」の持続投与によって心筋梗塞後4週目でのリモデリングが抑制され、心臓機能が改善された。

The aim of this study was to identify the mitotic induction factor in mammalian cardiac muscle cells. Most mammalian muscle cells stop dividing after birth. After maturity, the division of cardiac muscle cells begins, and the recovery of cardiac function is impossible. The division and regeneration of heart muscle cells in fish and fish are possible. A Study on the Basic Principles of Muscle Splitting in Small Fish and Mammals How to regulate cell division The difference between "splitting and stopping" and "splitting and stopping" is that Fucci (fluorescent ubiquitination-based cell cycle indicator), which is specific to the heart, occurs in the individual,"splitting and stopping"(S/G2/M) is mVenus, and "splitting and stopping"(G0/G1) is mCherry. mVenus positive cells and mCherry positive cells were analyzed by FACS. The results showed that the candidate of cardiac mitosis inducing factor was secreted by FACS. "Secreting factor M" increases the number of cultured cardiac muscle cells during development, and promotes DNA synthesis in primary cultured cardiac muscle cells. The number of Phosphohistone-H3 positive cardiac muscle cells increased 7 days after myocardial infarction, and the effect of secretion factor M in vivo was observed. In addition, continuous administration of factor M inhibited the release of factor M and improved cardiac function 4 weeks after myocardial infarction.