新規幹細胞マーカーＳｏｘ９を指標とした消化器系幹細胞からの発癌機構の解析

以新型干细胞标记Sox9为指标分析消化系统干细胞致癌机制

• 批准号: 12J04612
• 负责人: 金 秀基
• 金额: $ 1.73万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2012
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2012-04-01 至 2015-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12J04612/
• 关键词: 発癌; 幹細胞; Sox9; AID

研究代表者のグループは、慢性炎症に従ってActivation-induced cytidine deaminase (AID)が上皮細胞に異所性に発現し、その遺伝子変異導入活性を介して発癌につながることを提唱し、様々な消化器系臓器において数多くの報告を重ねてきた。また、最近Sox9発現細胞が、肝臓・膵臓・腸管の正常幹細胞/前駆細胞の特性を備えていることが明らかになってきた。今回、Sox9発現細胞にAIDを特異的に発現させることにより、消化器系臓器の組織幹細胞へのゲノム異常の蓄積が、癌の発生につながるかを検討することを目的として本研究を開始した。まず、Sox9-CreノックインマウスとAIDコンディショナルトランスジェニックマウス(cTg)を交配させることによりSox9-AIDマウスを作成し、90週齢に到達した時点で解析を行ったところ、肝臓・胃だけでなく、一部のマウスでは肺にも腫瘍が発生していた。また、wild-typeマウスに0.03%TAAを8か月投与したところ、20匹中14匹に肝腫瘍の発生を認めた。これらの生じた肝腫瘍および非腫瘍部に対して病理組織学的検討を行ったところ、腫瘍部では非腫瘍部と比べて、明らかにSox9の発現が増強していることが確認された。以上から、Sox9陽性細胞が、消化器系臓器を含む、生体内のさまざまな臓器の発癌過程において重要な役割を担っている可能性が示唆された。また、アルブミン(Alb)は肝細胞分化の各段階で発現することが知られているが、Alb-CreERT2 TgマウスとAID cTgマウスの交配、タモキシフェン投与によって、任意の時期にAlb陽性細胞に特異的にAIDを発現させるマウスの作成も進んでおり、その解析も併せて行うことにで、肝癌細胞の由来が肝前駆細胞か、成熟肝細胞か、あるいは両方であるかも含めて肝発癌の起源に迫ることが期待される。

The representative researchers of the study are <s:1> グ プ プ プ and chronic inflammation に従ってActivation-induced cytidine deaminase Epithelial cells (AID) が に different sex by に 発 し, そ の heritage 伝 sub - different import activity を interface し て 発 carcinoma に つ な が る こ と を sing し, others 々 な digesters is viscera に お い て more く の report を heavy ね て き た. ま た, recently が Sox9 発 now cells, liver, viscera Cui, viscera, insufflate の normal stem cells/former 駆 の features を prepared え て い る こ と が Ming ら か に な っ て き た. Today back cells, Sox9 発 now に AID を specific に 発 now さ せ る こ と に よ り, digesters viscera の tissue stem cells へ の ゲ ノ ム abnormal accumulation of の が, cancer の 発 raw に つ な が る か を beg す 検 る こ と を purpose と し て を began this research し た. ま ず, Sox9 - Cre ノ ッ ク イ ン マ ウ ス と AID コ ン デ ィ シ ョ ナ ル ト ラ ン ス ジ ェ ニ ッ ク マ ウ ス (cTg) を mating さ せ る こ と に よ り Sox9 - AID マ ウ ス を make し, 90 weeks 齢 に reach し た point line analytical を で っ た と こ ろ routine, liver, stomach だ け で な く, a の マ ウ ス で は lung に も swollen sores Youdaoplaceholder0 gives birth to て た た. ま た, wild -type マ ウ ス に 0.03% TAA を aug か cast with し た と こ ろ, twenty horses in 14 に horse liver abscess were swollen の 発 raw を recognize め た. Born こ れ ら の じ た liver abscess were swollen お よ び not swollen sores of に し seaborne pathological and histological beg を 検 line っ て た と こ ろ, swollen sores で は not swollen sores of と than べ て, Ming ら か に Sox9 の 発 が now raised strong し て い る こ と が confirm さ れ た. Above か ら, Sox9 positive cells が, digesters viscera を む, born in vivo の さ ま ざ ま な viscera の 発 carcinoma process に お い cut を bear っ て important な service て い が る possibility in stopping さ れ た. ま た, ア ル ブ ミ ン の paragraphs (propagated) は liver cell differentiation order で 発 now す る こ と が know ら れ て い る が Tg, propagated CreERT2 マ ウ ス と AID CTg マ ウ ス の mating, タ モ キ シ フ ェ ン cast with に よ っ て, arbitrary の に propagated positive cells に specific に AID を 発 now さ せ る マ ウ ス の made も into ん で お り, そ の parsing も and せ て line う こ と に で の origin が 駆 before liver cells, liver cells か, mature hepatocytes か, あ る い は struck party で あ る か も containing め の て 発 liver carcinoma Source: に urgently る とが expect される.

项目成果

Novel mouse models of hepatocarcinogenesis with stepwise accumulation of genetic alterations.

具有逐步积累遗传改变的肝癌发生的新型小鼠模型。

• DOI: 10.1159/000355244
• 发表时间: 2013
• 期刊: Digestive Diseases
• 影响因子: 2.3
• 作者: Soo Ki Kim;Hiroyuki Marusawa;Yuji Eso;Tsutomu Chiba;Masatoshi Kudo.
• 通讯作者: Masatoshi Kudo.

Aberrant expression of activation-induced cytidine deaminase (AID) induces genetic alterations and contributes to hepatocarcinogenesis.

激活诱导的胞苷脱氨酶 (AID) 的异常表达会诱导基因改变并导致肝癌发生。

• 发表时间: 2014
• 作者: Soo Ki Kim;Hiroyuki Marusawa;Tsutomu Chiba.
• 通讯作者: Tsutomu Chiba.

NBNC肝癌におけるNASH肝癌の位置づけとゲノム異常の網羅的解析

NASH肝癌在NBNC肝癌中的定位及基因组异常综合分析

• 发表时间: 2014
• 作者: 金秀基;波多野悦朗;丸澤宏之
• 通讯作者: 丸澤宏之

肝移植後C型肝炎治療における脾摘の意義

脾切除术在肝移植术后丙型肝炎治疗中的意义

• 发表时间: 2012
• 作者: 金 秀基;丸澤 宏之;千葉 勉;金秀基
• 通讯作者: 金秀基

Aberrant expression of activation-induced cytidine deaminase (AID) in vivo and its contribution to hepatocarcinogenesis.

体内激活诱导的胞苷脱氨酶（AID）的异常表达及其对肝癌发生的贡献。

• 发表时间: 2014
• 作者: Soo Ki Kim;Hiroyuki Marusawa;Tsutomu Chiba.
• 通讯作者: Tsutomu Chiba.