核酸搭載キャリアを用いた腫瘍内免疫抑制解除によるＤＣ－ｈｙｂｒｉｄ癌治療法の確立

がん免疫療法における効果増強手段の１つである、免疫細胞に発現する免疫抑制性因子をsiRNAを用いてノックダウンする方法は、標的分子及びシグナル特異的な免疫調節機構の制御が可能なことから、治療法として実用化する上で副作用制御が効く有力な戦略であると考えられている。しかしながら、免疫細胞へのsiRNA導入は非常に困難であることが知られており、siRNAによるノックダウン戦略を実用化するためには、効率的にsiRNAを免疫細胞へ導入可能なキャリア開発が必要であった。申請者は、siRNA細胞内動態の制御を目的として独自に合成した脂質に着目し、新脂質をリポソーム脂質膜に組み込んだ新規キャリアを開発することで、従来の導入法を遥かに凌駕する効率で免疫細胞へsiRNAを導入することに成功した。さらに、新規キャリアを用いて免疫細胞の一種である樹状細胞に発現する免疫抑制性因子SOCS1をノックダウンした結果、樹状細胞の免疫機能を大幅に活性化し、樹状細胞を用いた免疫療法である樹状細胞療法による抗腫瘍活性を増強することに成功した。また本研究では、免疫療法によるがん治療成果をさらに高めるための戦略として、がん環境において免疫細胞が受ける免疫抑制作用を回避することで、治療のために投与した免疫細胞の抗腫瘍活性を維持することに着目し、新規キャリアを用いた標的因子ノックダウンにより戦略の有用性を評価した。その結果、がん環境において免疫抑制作用を有するTGF-βの受容体構成因子TGFβRIIをノックダウンすることで、腫瘍への局所投与法による樹状細胞の効果を増強することに成功した。本研究で開発に成功した新規キャリアは、これまで不可能であった免疫細胞への効率的なsiRNA導入を可能とする画期的なものであり、現在盛んに研究が行われている樹状細胞療法の発展を促すものになると予想されるため、その意義・重要度は非常に高い。

がん免疫療法における効果増強手段の１つである、免疫細胞に発現する免疫抑制性因子をsiRNAを用いてノックダウンする方法は、標的分子及びシグナル特異的な免疫調節機構の制御が可能なことから、治療法として実用化する上で副作用制御が効く有力な戦略であると考えられている。しかしながら、免疫細胞へのsiRNA導入は非常に困難であることが知られており、siRNAによるノックダウン戦略を実用化するためには、効率的にsiRNAを免疫細胞へ導入可能なキャリア開発が必要であった。申請者は、siRNA細胞内動態の制御を目的として独自に合成した脂質に着目し、新脂質をリポソーム脂質膜に組み込んだ新規キャリアを開発することで、従来の導入法を遥かに凌駕する効率で免疫細胞へsiRNAを導入することに成功した。さらに、新規キャリアを用いて免疫細胞の一種である樹状細胞に発現する免疫抑制性因子SOCS1をノックダウンした結果、樹状細胞の免疫機能を大幅に活性化し、樹状細胞を用いた免疫療法である樹状細胞療法による抗腫瘍活性を増強することに成功した。また本研究では、免疫療法によるがん治療成果をさらに高めるための戦略として、がん環境において免疫細胞が受ける免疫抑制作用を回避することで、治療のために投与した免疫細胞の抗腫瘍活性を維持することに着目し、新規キャリアを用いた標的因子ノックダウンにより戦略の有用性を評価した。その結果、がん環境において免疫抑制作用を有するTGF-βの受容体構成因子TGFβRIIをノックダウンすることで、腫瘍への局所投与法による樹状細胞の効果を増強することに成功した。本研究で開発に成功した新規キャリアは、これまで不可能であった免疫細胞への効率的なsiRNA導入を可能とする画期的なものであり、現在盛んに研究が行われている樹状細胞療法の発展を促すものになると予想されるため、その意義・重要度は非常に高い。