NK3受容体プローブの創製とGnRHパルス発生機構の解明

NK3受体探针的构建及GnRH脉冲产生机制的阐明

• 批准号: 12J06309
• 负责人: 三須 良介
• 金额: $ 1.73万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2012
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2012 至 2014
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12J06309/
• 关键词: GnRH; NK3受容体; senktide; ネプリライシン; ペプチドミメティクス; MUAボレー; GPR54; 光アフィニティープローブ; タキキニン類; ニューロキニンB; [MePhe7]-NKB

平成25年度に見出したペプチダーゼ耐性を有するNK3受容体アゴニストのin vivoにおける生物活性評価を、卵巣摘出ヤギのMUAボレーを指標として共同研究により実施した。その結果、本ペプチドが既知NK3受容体選択的アゴニストであるsenktideに比べて高い持続性を示すことを見出した。本検討により見出された新規NK3受容体アゴニストペプチドは、GnRHパルス発生機構の解明に向けた新たなツールとしての利用が期待される。続いて、平成25年度に新たに見出した新規高活性NK3受容体選択的アゴニストについて、生体試料中における分解特性を解析した。その結果、senktideのN末端アミノ酸をD-グルタミン酸に置換することで、ペプチダーゼ耐性が向上することを見出した。一方、本ペプチドのin vivoにおける作用時間はsenktideと同等にとどまったことから、ペプチドのペプチダーゼ耐性はin vivoにおける作用持続時間と直接相関しないことが示唆された。本検討結果は、長時間作用型NK3受容体アゴニストの創製に向けて重要な知見を与えるものと考えられる。また、生体内でのGPR54の局在解析、及び、キスペプチン類の標的探索を目的として、ラットキスペプチン(rKp-14)の配列に基づき、4種類の光アフィニティープローブを設計・合成した。合成したプローブはいずれもGPR54に対するアゴニスト活性を維持した。一方、GPR54発現細胞より調製した膜画分に対して光親和性ラベル化実験を実施したところ、受容体の標識には高濃度のプローブを要することが判明したことから、標識における特異性と結合親和性の向上が今後必要であることが示唆された。

In 2005, the NK3 receptor was identified as a bio-activity indicator and a MUA indicator. The results of this study show that the NK3 receptor selection process is more stable than that of the NK3 receptor. This paper discusses the new rules for NK3 receptors, GnRH receptors and their utilization. New regulations for the selection of high activity NK3 receptors and analysis of decomposition characteristics of biological samples The result is that the N-terminal acid of senktide is replaced by the D-terminal acid. The time of action in vivo is directly related to the time of action in vivo. The results of this study show that the long-acting NK3 receptor is very important for the creation of the receptor. In vivo, GPR54 was designed and synthesized for the purpose of analyzing, selecting and mapping (rKp-14). The GPR54 is the only one that can be maintained. On the one hand, GPR54 cells were found to be sensitive to light affinity, and on the other hand, the identification of the receptor was necessary to determine the specificity and binding affinity of the receptor.

项目成果

Design and synthesis of novel class of CK2 inhibitors : application of copper- and gold-catalysed cascade reactions for fused nitrogen heterocycles.

新型 CK2 抑制剂的设计和合成：铜和金催化的稠合氮杂环级联反应的应用。

• DOI: 10.1039/c2ob25298h
• 发表时间: 2012
• 期刊: Org. Biomol. Chem.
• 作者: Suzuki Y;Oishi S;Takei Y;Yasue M;Misu R;Naoe S;Hou Z;Kure T;Nakanishi I;Ohno H;Hirasawa A;Tsujimoto G;Fujii N.
• 通讯作者: Fujii N.

Structure-activity relationship study on senktide for development of novel potent neurokinin-3 receptor selective agonists.

senktide 的构效关系研究，用于开发新型强效神经激肽 3 受体选择性激动剂。

• DOI: 10.1039/c4md00514g
• 发表时间: 2015
• 期刊: MedChemCommun
• 作者: Misu R;Yamamoto K;Yamada A;Noguchi T;Ohno H;Yamamura T;Okamura H;Matsuda F;Ohkura S;Oishi S;Fujii N.
• 通讯作者: Fujii N.

Characterization of the Receptor Binding Residues of Kisspeptins by UsinE Photoaftinity Probes

使用光亲和探针表征 Kisspeptins 的受体结合残基

• 发表时间: 2013
• 作者: Ryosuke Misu;Shinya Oishi;Shohei Setsuda;Taro Noguchi;Masato Kaneda;Hiroaki Ohno;Barry Evans;Jean-Marc Navenot;Stephen C. Peiper;Nobutaka Fujii
• 通讯作者: Nobutaka Fujii

Identification of Novel CXCR7 Selective Ligands with Cyclic Pentapeptide Scaffold

用环状五肽支架鉴定新型 CXCR7 选择性配体

• 发表时间: 2014
• 作者: Tomoko Kuroyanagi;Shinya Oishi;Tatsuhiko Kubo;Yuka Kobayashi;Ryosuke Misu;Hiroaki Ohno;Nicolas Montpas;Nikolaus Heveker;Yasushi Yoshikawa;Toshio Furuya;Nobutaka Fujii
• 通讯作者: Nobutaka Fujii

Development of novel neurokinin-3 receptor selective agonists with resistance against proteolytic degradation.

开发具有抗蛋白水解降解作用的新型神经激肽 3 受体选择性激动剂。

• 发表时间: 2014
• 作者: Misu R;Oishi S;Yamada A;Yamamura T;Matsuda F;Yamamoto K;Noguchi T;Ohno H;Okamura H;Ohkura S;Fujii N.
• 通讯作者: Fujii N.