アストロサイトを標的とした抗うつ薬の新規薬理作用に関する研究

针对星形胶质细胞的抗抑郁药新药理作用研究

• 批准号: 12J06852
• 负责人: 梶谷 直人
• 金额: $ 1.73万
• 依托单位: Hiroshima University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2012
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2012-04-01 至 2015-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12J06852/
• 关键词: 抗うつ薬; アストロサイト; FGF2; EGR1; MMP; FGF-2; モノアミン

これまでに、抗うつ効果に重要な役割を果たす塩基性線維芽細胞増殖因子（FGF2）産生作用において、アストロサイトを標的とした抗うつ薬（amitriptyline）の薬理作用として、転写因子early growth response 1（EGR1）誘導が重要なシグナル分子であることを明らかにした。本年度は、さらなる上流のシグナルメカニズムの解明を目的に研究を実施し、以下の結果を得た。（１）培養アストロサイトにおいて、amitriptyline誘導性EGR1増加作用は、FGF受容体阻害剤SU5402もしくはepidermal growth factor（EGF）受容体阻害剤AG1478を前処置することで抑制された。同様に、amitriptyline誘導性FGF2 mRNA増加作用もSU5402やAG1478前処置で抑制された。（２）アストロサイトのFGF/EGF受容体を活性化させる機構として、matrix metalloproteinase（MMP）を介したリガンドの切り出しによる機構が知られており、amitriptylineによるEGR1やFGF2発現増加作用もMMP阻害剤で抑制されたことから、amitriptylineはMMPを介して下流シグナルを活性化させる可能性が示唆された。（３）MMP活性化剤であるAPMAを培養アストロサイトに処置することで、抗うつ薬同様にFGF2 mRNA発現が増加した。以上得られた知見から、培養アストロサイトにおいて抗うつ薬amitriptylineは、MMP/(FGFR and EGFR)/ERK/EGR1シグナルカスケードを介してFGF2の産生を増加させる可能性が示唆された。これらの知見は、従来の抗うつ薬の薬理作用とは異なるアストロサイトを標的とした新たな治療薬の開発につながることが期待できる。

The effect of FGF2 on cell growth is important, and the effect of FGF2 on cell growth is important. The effect of FGF2 on cell growth is important. This year, the following results were obtained from the implementation of the study on the solution of the problem. (1) Amitriptyline induced EGR1 enhancement in culture medium, FGF receptor inhibitor SU5402 and epidermal growth factor (EGF) receptor inhibitor AG1478 were inhibited. Similarly, amitriptyline-induced FGF2 mRNA up-regulation was inhibited by SU5402 and AG1478 pre-processing. (2) The mechanism of activation of FGF/EGF receptor in the presence of matrix metalloproteinase (MMP) is known to increase the activity of EGR1 and FGF2 in the presence of amitriptyline, and the possibility of MMP activation in the presence of amitriptyline. (3) MMP activation increased in APMA culture and FGF2 mRNA expression increased in anti-MMP isoforms. The above results show that the possibility of increasing the production of FGF2 in culture medium is enhanced by the presence of amitriptyline, MMP/(FGFR and EGFR)/ERK/EGR1. This is the first time that we've seen a drug that's been used to treat cancer.

项目成果

Tricyclic antidepressant amitriptyline acts on astrocytes leading to the increase in the FGF2 expression: A role of early growth response 1 signaling

三环类抗抑郁药阿米替林作用于星形胶质细胞，导致 FGF2 表达增加：早期生长反应 1 信号传导的作用

• 发表时间: 2014
• 作者: N. KAJITANI;K. HISAOKA;M. OKADA-TSUCHIOKA;M. HOSOI;C. SHIBASAKI;N. MORIOKA;Y. NAKATA;M. TAKEBAYASHI
• 通讯作者: M. TAKEBAYASHI

アストロサイトにおいて、抗うつ薬はモノアミンとは異なったメカニズムでFGF-2の発現を誘導する

抗抑郁药通过与单胺不同的机制诱导星形胶质细胞中 FGF-2 的表达

• 发表时间: 2012
• 作者: 梶谷直人

ラット初代培養アストロサイトにおいて三環系抗うつ薬amitriptylineはEgr-1を介してFGF-2の発現を増加させる

三环类抗抑郁药阿米替林通过 Egr-1 在大鼠原代培养的星形胶质细胞中增加 FGF-2 表达。

• 发表时间: 2013
• 作者: 梶谷直人;竹林実;中島一恵;安部裕美;柴崎千代;岡田麻美;森岡徳光;仲田義啓
• 通讯作者: 仲田義啓

薬効解析科学‐広島大学（薬学部・大学院医歯薬保健学研究院）

药效分析科学 - 广岛大学（药学部/生物医学健康科学研究生院）

Distinct regulation of fibroblast growth factor-2 expression by antidepressant and noradrenaline in rat cortical astrocytes

抗抑郁药和去甲肾上腺素对大鼠皮质星形胶质细胞中成纤维细胞生长因子-2表达的明显调节

• 发表时间: 2012
• 作者: Kajitani N;Hisaoka-Nakashima K;Morioka N;Okada-Tsuchioka;Shibasaki C;Kaneko M;Kasai M;Nakata Y;Takebayashi M
• 通讯作者: Takebayashi M