ドラッグ・リポジショニングによるLPA1受容体を標的とした新規抗うつ薬の開発

通过药物重新定位开发靶向LPA1受体的新型抗抑郁药物

• 批准号: 21K07501
• 负责人: 梶谷 直人
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Kumamoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07501/
• 关键词: ドラッグリポジショニング; ドラッグ・リポジショニング; 抗うつ薬

現在日本で使われている抗うつ薬は、モノアミンに関連する薬理作用を持った薬物しかなく、薬物治療では難治性のうつ病患者もいることから、これまでとは異なった薬理作用を持った抗うつ薬の開発が望まれている。研究代表者はこれまでに、リゾホスファチジン酸(LPA)1受容体作動薬がモノアミンとは異なる薬理作用を持った新たな抗うつ薬になる可能性を見出した(Kajitani et al. 2016)。得られた成果を基礎研究で終わらせることなく臨床へと橋渡しするために、本研究ではドラッグリポジショニングを活用し約1600の既存薬からスクリーニングを行い、治験に繋がるLPA1受容体作動薬を同定することを目的とし、2021年度には約1600の既存薬から280化合物を候補化合物として選定することができた。2022年度では、LPA1受容体作動薬の中でもGタンパク質バイアス型LPA1受容体作動薬が抗うつ効果に重要であることを明らかにし、Gタンパク質バイアス型LPA1受容体作動薬をマウスに投与することで抗うつ薬様行動を示すことを報告した(Kajitani et al., bioRxiv. 2022)。これを踏まえ、2次スクリーニングではGタンパク質バイアス型LPAR1作動薬である可能性の高い化合物のスクリーニングをデザインし実験を行った結果、280化合物の内、有望な化合物を63化合物に絞ることができた。また、別のアッセイ系でもLPA1受容体活性を調べるvalidationが必要であると考え、これまでのTGFa shedding assay以外のLPA1受容体活性を調べるアッセイ系の予備的検討を行った。今後は63の既存薬の脳移行性なども考慮し化合物をさらに絞り、動物実験を行い抗うつ薬様行動が見られるか検討する予定ある。

In Japan, the development of anti-drug therapy for refractory patients is expected to continue due to the anti-drug and anti-drug effects. Study representatives have shown the possibility of novel anti-inflammatory effects on receptor activation (Kajitani et al. 2016). The results of basic research are expected to be completed in 2021. In this study, approximately 1600 existing compounds and 280 candidate compounds will be selected for use in the treatment of LPA1 receptor. In 2022, the LPA1 receptor actuation mechanism was reported to be important for anti-tumor effect (Kajitani et al., bioRxiv. 2022)。The results of this study were as follows: Compound 280, compound 63, compound 64, compound 66, compound 67, compound 68, compound 68, compound 69, compound 69, compound 69, The validation of LPA1 receptor activity modulation in different TGFa shedding assays is necessary to investigate the preparation of LPA1 receptor activity modulation in different TGFa shedding assays. In the future, the migration of 63 existing compounds will be considered, and the behavior of animals will be discussed.

项目成果

Neonatal maternal separation-induced alternation of miRNAs andtheir possibility as biomarkers of major depressive disorder.

新生儿母体分离引起的 miRNA 变化及其作为重度抑郁症生物标志物的可能性。

• 发表时间: 2022
• 作者: Boku S;Toda H;Koga M. Kajitani N;Takebayashi M.
• 通讯作者: Takebayashi M.

Comprehensive analysis of gene expression hippocampal astrocytes in a model of depression.

抑郁症模型海马星形胶质细胞基因表达的综合分析。

• 发表时间: 2022
• 作者: Koga Y;Miyako K;Kajitani N;Boku S;Takebayashi M.
• 通讯作者: Takebayashi M.

熊本大学大学院 生命科学研究部神経精神医学講座

熊本大学生命科学研究生院神经精神科

Establishment of a clinical setting-associated behavioral model of ECT and investigation of the mechanism of action of ECT with focus on astrocytes.

建立 ECT 临床环境相关行为模型，并以星形胶质细胞为中心研究 ECT 的作用机制。

• 发表时间: 2022
• 作者: Miyako K;Koga Y;Kajitani N;Boku S;Takebayashi M.
• 通讯作者: Takebayashi M.

うつ病の病態メカニズムにおけるリゾホスファチジン酸受容体の役割

溶血磷脂酸受体在抑郁症病理机制中的作用

• 发表时间: 2022
• 作者: Abe Hiromi;Kajitani Naoto;Okada‐Tsuchioka Mami;Omori Wataru;Yatsumoto Masahide;Takebayashi Minoru;中島振一郎;竹林実;中島振一郎;梶谷直人，岡田麻美，朴秀賢，竹林実
• 通讯作者: 梶谷直人，岡田麻美，朴秀賢，竹林実