ドラッグ・リポジショニングによるLPA1受容体を標的とした新規抗うつ薬の開発

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現在日本で使われている抗うつ薬は、モノアミンに関連する薬理作用を持った薬物しかなく、薬物治療では難治性のうつ病患者もいることから、これまでとは異なった薬理作用を持った抗うつ薬の開発が望まれている。研究代表者はこれまでに、リゾホスファチジン酸(LPA)1受容体作動薬がモノアミンとは異なる薬理作用を持った新たな抗うつ薬になる可能性を見出した(Kajitani et al. 2016)。得られた成果を基礎研究で終わらせることなく臨床へと橋渡しするために、本研究ではドラッグリポジショニングを活用し約1600の既存薬からスクリーニングを行い、治験に繋がるLPA1受容体作動薬を同定することを目的とし、2021年度には約1600の既存薬から280化合物を候補化合物として選定することができた。2022年度では、LPA1受容体作動薬の中でもGタンパク質バイアス型LPA1受容体作動薬が抗うつ効果に重要であることを明らかにし、Gタンパク質バイアス型LPA1受容体作動薬をマウスに投与することで抗うつ薬様行動を示すことを報告した(Kajitani et al., bioRxiv. 2022)。これを踏まえ、2次スクリーニングではGタンパク質バイアス型LPAR1作動薬である可能性の高い化合物のスクリーニングをデザインし実験を行った結果、280化合物の内、有望な化合物を63化合物に絞ることができた。また、別のアッセイ系でもLPA1受容体活性を調べるvalidationが必要であると考え、これまでのTGFa shedding assay以外のLPA1受容体活性を調べるアッセイ系の予備的検討を行った。今後は63の既存薬の脳移行性なども考慮し化合物をさらに絞り、動物実験を行い抗うつ薬様行動が見られるか検討する予定ある。