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インスリン受容体基質の細胞内輸送とインスリン様活性発現の連携

胰岛素受体底物细胞内转运与胰岛素样活性表达之间的协同作用

基本信息

批准号：
12J07756
负责人：
米山鷹介
金额：
$ 1.15万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2012
资助国家：
日本
起止时间：
2012 至 2013
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12J07756/
关键词：
インスリン様成長因子細胞内輸送

项目摘要

本研究では、インスリンおよびインスリン様成長因子(IGF)のシグナル伝達を仲介するインスリン受容体基質(IRS)-1が小胞輸送のアダプター分子AP-1複合体と結合してエンドソームへ輸送されることに注目し、II型糖尿病や成長遅滞などの主要因と考えられているインスリン・IGF抵抗性の新しい分子機構を明らかにすることを目的としている。本年度はまず、IRS-1と結合する分子とIRS-1が配置される細胞内部位の関係について、L6筋芽細胞を用いて詳細に検討した。生化学的な結合実験を行った結果、AP-1複合体が結合する部位と同一のIRS-1の部位に、別のアダプター分子AP-2複合体が結合することを見出した。AP-2複合体は積荷を細胞膜上で認識し、細胞内へ輸送するエンドサイトーシスを担っている。このことから、IRS-1の多くはAP-1複合体によって細胞内小胞へ配置しているが、IRS-1の一部は細胞膜にも配置している可能性が考えられた。これを検証するために、細胞膜近傍を特異的に観察できる全反射顕微鏡を用いて、細胞膜上のIRS-1とAP-2複合体の分布を観察した。その結果、IRS-1とAP-2複合体はともに細胞膜を裏打ちするアクチン繊維へ局在していることがわかった。さらに、IRS-1は定常状態ではAP-2複合体と結合することでIGF-1受容体のインターナリゼーションを抑制しているが、IGF-1が長時間細胞に作用するとIRS-1のリン酸化・分解を介してAP-2複合体がIRS-1から解離し、IGF-1受容体のインターナリゼーションが稼働する、というシグナル伝達におけるフィードバック機構としてのIRS-1の新しい役割を見出した。インスリンやIGFの受容体のインターナリゼーションに異常が生じているインスリン・IGF抵抗性の病態も複数報告されていることから、今回の発見は未だ明らかとなっていないインスリン・IGF抵抗性の発症機序の解明につながると考えられる。

In this study, we focused on the role of receptor matrix (IRS)-1 in mediating the expression of IGF and AP-1 complex in cellular transport. Type II diabetes is the main cause of growth retardation. IGF resistance is a new molecular mechanism. This year, we discussed in detail the relationship between IRS-1 and IRS-1 binding molecules and the use of L6 muscle cells. The results of biochemical binding showed that AP-1 complex binds to the same IRS-1 site, and AP-2 complex binds to different molecules. AP-2 complex plays an important role in the accumulation of charge on cell membrane and intracellular transport. The possibility that IRS-1 and AP-1 complex may be involved in the intracellular microcellular configuration of IRS-1 is examined. The distribution of IRS-1 and AP-2 complexes on the cell membrane was observed by total reflection microscopy. As a result, IRS-1 and AP-2 complexes are involved in cell membrane formation. In addition, IRS-1 in the steady state can inhibit the activation of the AP-2 complex and IGF-1 receptor, and can mediate the activation and dissociation of IRS-1 and IGF-1 receptor. The IRS-1 is a new service provider. In the case of IGF-resistance, the occurrence of abnormalities in the receptor system has been investigated. In the case of IGF-resistance, the occurrence of abnormal conditions has been reported. In the case of IGF-resistance, the occurrence of abnormal conditions has not been clarified. In the case of IGF-resistance, the occurrence of abnormal conditions has been investigated.