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オルガノイドから導出された早期肝線維化バイオマーカーに基づくヒトNASH病態解析

基于类器官衍生的早期肝纤维化生物标志物的人类 NASH 病理学分析

基本信息

批准号：
22K06923
负责人：
米山鷹介
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K06923/
关键词：
肝線維化 NASH バイオマーカーオルガノイド

项目摘要

同一患者より収集した血清と肝生検サンプルから構成されるNASH検体パネルを用いて、肝臓内のどのような病理組織学的要因が、本研究で着目する因子Xの血中レベルに影響を与えるか、解析した。その結果、線維化ステージの進行にともなって血中Xレベルが減少し、ステージ2以降からその減少が生じることを明らかにした。さらに、近年着目されている活動性NASH（脂肪肝・肝細胞変性・炎症を組み込んだNAFLD activity scoreが4点以上、かつ線維化ステージ2点以上）について、患者サンプルを活動性と非活動性に分けて解析したところ、活動性NASH群で血中Xレベルがやはり減少していることを見出した。肝線維化マーカーとして使用されている複数の既存バイオマーカーとの比較から、この因子Xは感度・特異度ともにバイオマーカーとして既存マーカーよりも優れていることが判明した。研究代表者がこれまでに確立した、ヒトiPS細胞由来肝オルガノイドモデルを用いて、因子Xが肝臓に直接作用する機序を検討した。本オルガノイドは遊離脂肪酸を長期的に添加することで細胞外へのI型コラーゲン沈着を生じるが、遊離脂肪酸と同時に因子Xを添加すると、線維化が顕著に抑制されることを見出した。さらに、因子Xは肝細胞から分泌されて周囲の非実質細胞へ作用すること、さらに、少なくとも肝星細胞様細胞においては一部の亜集団に作用して活性化を抑制していることを示唆するscRNA-seq解析データを得た。また、この因子Xに感受性の高い亜集団に特異的に発現するマーカー分子候補も見出し、in vivoでも同様の細胞が存在するかどうか検討を進めている。

This study aims to analyze the role of factor X in the pathogenesis of NASH in the same patient's serum and liver. As a result, the linear dimension of the system is reduced, and the system is reduced. In recent years, active NASH (fatty liver, hepatocellular variability, inflammation, group index, NAFLD activity score of 4 points or more, linear dimension score of 2 points or more) has been observed in recent years. The linear dimension is determined by the sensitivity and specificity of the factor X. The researchers have established that iPS cells are derived from the liver, and that factor X acts directly on them. This is the result of long-term addition of free fatty acids to the extracellular matrix. Factor X is secreted by hepatocytes and acts on peripheral and non-cytoplasmic cells. Factor X is secreted by hepatocytes and acts as a part of a group of hepatocyte cells. Factor X is secreted by hepatocytes and inhibits scRNA-seq analysis. A high level of sensitivity to factor X can result in specific molecular candidates appearing in vivo and in the presence of similar cells.

项目成果

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专利数量（0）

Genotype-phenotype association strategy for fatty liver diseases using human iPSC-derived organoids

使用人类 iPSC 衍生类器官研究脂肪肝疾病的基因型-表型关联策略

DOI：
发表时间：
2023
期刊：
影响因子：
0
作者：
Kobayashi S;Ogasawara N;Watanabe S;Yoneyama Y;Kirino S;Hiraguri Y;Inoue M;Nagata S;Okamoto-Uchida Y;Kofuji S;Shimizu H;Ito G;Mizutani T;Yamauchi S;Kinugasa Y;Kano Y;Nemoto Y;Watanabe M;Tsuchiya K;Nishina H;Okamoto R;Yui S.;Yosuke Yoneyama
通讯作者：
Yosuke Yoneyama

脂肪性肝疾患を処置することに用いられるための組成物

用于治疗脂肪肝疾病的组合物