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環境応答転写因子Nrf1とNrf2が機能独自性を発揮する分子機構の解明

阐明环境响应转录因子Nrf1和Nrf2发挥其独特功能的分子机制

基本信息

批准号：
12J07842
负责人：
弘津陽介
金额：
$ 0.58万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2012
资助国家：
日本
起止时间：
2012 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12J07842/
关键词：
転写因子 Nrf2 Nrf1 ChIP-scq解析酸化ストレス

项目摘要

Nrf1肝臓特異的欠失マウスは、脂肪性肝炎を発症するが、Nrf2遺伝子欠失マウスは同様の表現型を示さない。したがって、Nrf1とNrf2は、異なる遺伝子群の発現を制御すると考えられるが、その詳細は解析されていない。そこで、網羅的な遺伝子発現解析により、肝臓においてNrf1とNrf2が制御する遺伝子群を調べた。その結果、Nrf1が欠失した肝臓では、多様な代謝関連遺伝子群の発現が低下した。一方、Nrf2が欠失した肝臓では、抗酸化・解毒酵素群の発現量が減少していた。このことから、肝臓において、Nrf1とNrf2は異なる局面で機能していることが示された。また、Nrf1は、一部の脂質代謝制御に関わる転写共役因子の発現を直接制御したが、興味深いことに、Nrf2は、これらの遺伝子発現制御に関与していなかった。したがって、Nrf1は、Nrf2とは異なる経路を介して、脂質代謝を制御する転写因子であると考えられる。以上より、分子進化の過程で多様化したNrf1とNrf2は、肝臓において独自の標的遺伝子を制御し、機能の違いを発揮することが示された。次に、Nrf因子とsMaf因子の2量体化の重要性を検証するため、Nrf2-sMafヘテロ2量体による転写制御系をモデルに解析した。これまでの解析から、Nrf2による遺伝子発現制御には、sMafが必要であることが提唱されている。しかし、このモデルがNrf2依存的な遺伝子発現制御機構の全体像を説明し得るかは、十分に明らかでない。そこで、本研究では、クロマチン免疫沈降-シークエンス解析(ChIP-seq)とマイクロアレイ解析を行い、Nr僅とMafGのゲノム結合部位を同定し、両因子による転写制御ネットワークの全容解明を試みた。本研究で行った網羅的解析は、Nri2によるストレス応答的な生体防御遺伝子の発現制御にsMafが必須であるというモデルを支持した。さらに、Nrf2によるNADPH産生酵素やグルタチオンを構成するアミノ酸の輸送体等の遺伝子発現制御についても、sMafが必要であることを示した。本解析により、Nrf2-sMaf2量体は、多様なストレス応答遺伝子発現制御を介して多層的に生体防御機構を発動することが実証された。本研究成果は、2本の学術論文(Hirotsu et al.2012Mol.Cell.Biol.:Hirotsuetal.2012Nucleic Acids Res.)に報告した。

Nrf1 liver-specific deficiency, steatohepatitis development, Nrf2 deficiency, and similar phenotypes were demonstrated. Nrf1, Nrf2, Nrf3, Nrf4, Nrf5, Nrf6, Nrf7, Nrf8, Nrf9, Nrf1, Nrf9, Nr10, Nr11, Nr10, Nr10, Nr11, Nr10, Nr10, Nr11, Nr2, Nr10, Nr10, Nr1, Nr1, Nr2, Nr1, Nrf1 and Nrf2 are controlled by the gene expression analysis of Nrf1 and Nrf2. As a result, Nrf1 was found to be deficient, and the expression of multiple metabolic-related genes was found to be low. One side, Nrf2 deficiency, liver failure, anti-acidification and detoxification enzyme group production decreased. Nrf1 and Nrf2 are different. Nrf1, Nrf2, Nrf3, Nrf4, Nrf5, Nrf6, Nrf7, Nrf8, Nrf9, Nr10, Nr11, Nr10, Nr10, Nr1, Nr10, N Nrf1 and Nrf2 are different pathway mediators and lipid metabolism control factors. The above results show that Nrf1 and Nrf2 are diverse in molecular evolution, and that they are independent of each other in molecular evolution. Second, the importance of Nrf factor and sMaf factor is demonstrated. Nrf2-sMaf factor is analyzed in detail. The analysis of this problem, Nrf2, is necessary to prevent the occurrence of this problem. All images of the NRF2-dependent satellite development control mechanism are described in detail. In this study, the immune sedimentation analysis (ChIP-seq) and the analysis of MafG binding sites were determined, and the factors were determined. The analysis of this study was carried out to support the development of biological defense vectors. Nrf2 is a necessary component of NADPH producing enzymes and carriers for the production of nucleic acids. This analysis demonstrates that Nrf2-sMaf2 molecules are capable of multi-layer biological defense mechanisms. The results of this research include two academic papers (Hirotsu et al. 2012Mol.Cell.Biol.: Hirotsuetal.2012Nucleic Acids Res.) Report to me.