脳におけるビタミンK生合成機構の解明と加齢性脳神経変性疾患との関連性の解析

阐明大脑中维生素K生物合成机制及其与年龄相关神经退行性疾病的关系

• 批准号: 12J07941
• 负责人: 廣田 佳久
• 金额: $ 1.15万
• 依托单位: Kobe Pharmaceutical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2012
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2012 至 2013
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12J07941/
• 关键词: ビタミンK; UBIAD1; 脳神経細胞; ノックアウトマウス

ヒトが、食事から摂取するビタミンKの90%以上はphylloquinone (PK)であり、体内の組織中に存在するビタミンKの大部分はmenaquinone-4 (MK-4)である。これまでに、ヒトやマウスの脳に、MK-4がビタミンK標的組織である肝臓や骨よりも高濃度に存在すること、投与したビタミンKが脳に移行しMK-4が生合成されることを報告している。また最近、我々はこの生合成を担う酵素がUbiA prenyltransferase domain containing 1 (UBIAD1)であることを世界に先駆けて報告した。しかし、脳内にMK-4が高濃度に存在する理由は明らかでなく、脳におけるビタミンKの生理作用については十分に解析されていない。そこで、申請者は脳神経変性疾患と脳におけるMK-4生合成の意義を解明するため以下の検討を行った。これまでに、UBIAD1遺伝子のターゲティングベクターを含むES細胞株の樹立し、UBIAD1遺伝子のExon-1の下流にネオマイシン耐性遺伝子を組み込み2個のloxPで挟んだターゲティングベクターを含むES細胞株を用いてUBIAD1^<flox/flox>マウスを作出した。さらに、作出したUBIAD1^<flox/flox>マウスに、Creマウスを交配させ、全身的にUBIAD1発現が欠失したUBIAD1^<-/->マウスを作出した。平成25年度は、作出したUBIAD1^<-/->マウス、表現型の解析を行った結果、UBIAD1^<-/->マウスが胎生早期において致死となることが明らかになった。全身性UBIAD1^<-/->マウスの解析が困難なことから、次にUBIAD^<+/->マウスの表現型の解析を行った。その結果、UBIAD1^<+/->マウスは野生型と25週齢まで体重に差は認められず、UBIAD1遺伝子およびタンパク質の発現量が30%以上有意に低下した。また、UBIAD1^<+/->マウスの大脳を含め23組織中のMK-4量は、UBIAD1タンパク質発現量と同様に低下していた。さらに、UBIAD1^<+/->マウスの大脳から初代培養した神経幹細胞は、野生型と比較してニューロンへの分化が亢進する傾向が認められた。このように、本年度はビタミンKの脳における生理作用をUbiad1遺伝子欠損動物および細胞を用いて解析を行った。

Most of the menaquinone-4 (MK-4) genes are found in the tissues of the body, and most of them are menaquinone-4 (competitive) genes. The organization of the MK-4

项目成果

ニューロンへの分化を誘導する新規ビタミンK誘導体の合成と構造活性相関の検討

诱导神经元分化的新型维生素K衍生物的合成及构效关系研究

• 发表时间: 2012
• 作者: 近藤慎吾;三橋純子;片山和浩;野口耕司;中野浩史;岡部隆義;杉本芳一;須原義智,廣田佳久,中川公恵,和田昭盛,岡野登志夫
• 通讯作者: 須原義智,廣田佳久,中川公恵,和田昭盛,岡野登志夫

Structure-Activity Relationship of Novel Vitamin K Analogues as Steroid and Xenobiotic Receptor (SXR) Agonists

作为类固醇和外源性受体 (SXR) 激动剂的新型维生素 K 类似物的构效关系

• DOI: 10.1248/yakushi.132.881
• 发表时间: 2012
• 期刊: YAKUGAKU ZASSHI
• 影响因子: 0.3
• 作者: 加藤晃;吉本暢子;穴見康昭;江川大地;伊藤俊将;山本恵子;Yoshitomo Suhara
• 通讯作者: Yoshitomo Suhara

UBIAD1により合成されたmenaquinone-4は血管の恒常性維持を担う

UBIAD1合成的Menaquinone-4在维持血管稳态中发挥作用

• 发表时间: 2013
• 期刊: ビタミン誌
• 作者: Akiyama Y;Kikuchi K;Saigusa D;Suzuki T;Takeuchi Y;Mishima E;Yamamoto Y;Ishida A;Sugawara D;Jinno D;Shima H;Toyohara T;Suzuki C;Souma T;Moriguchi T;Tomioka Y;Ito S;Abe T.;Yoshihisa Hirota;百武真奈美;相馬友和・山本雅之;百武真奈美;廣田 佳久
• 通讯作者: 廣田 佳久

Menaquinone-4生合成酵素UBIAD1遺伝子の発現制御因子の探索

寻找Menaquinone-4生物合成酶UBIAD1基因的表达调控因子

• 发表时间: 2013
• 作者: Souma T;Jin J;and Quaggin S;廣田 佳久
• 通讯作者: 廣田 佳久

Menaquinone-4生合成酵素UBIAD1の発現制御機構に関する研究

Menaquinone-4生物合成酶UBIAD1表达调控机制研究

• 发表时间: 2013
• 作者: Souma T;Yamazaki S;Moriguchi T;Suzuki N;Yamamoto M.;廣田佳久
• 通讯作者: 廣田佳久