ＴＧＦβ－ＳｍａｄシグナルによるヘルパーＴ細胞の分化転換と免疫抑制機構の解明

通过 TGFβ-Smad 信号阐明辅助 T 细胞的转分化和免疫抑制机制

• 批准号: 12J08511
• 负责人: 田宮 大雅
• 金额: $ 1.73万
• 依托单位: Keio University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2012
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2012-04-01 至 2015-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12J08511/
• 关键词: ヘルパーT細胞; サイトカイン; TGFーβ; 転写因子; 可塑性; アレルギー; TGF β; Smad; IRF4; 分化; TGF-β; Smad2/3; Th9; IL-9; T細胞

今年度は主要テーマである”活性化されたエフェクターT細胞を抑制型のT細胞に転換（リプログラム）する”というテーマで研究に取り組んだ。これまでに免疫抑制性サイトカインTGFβはナイーブT細胞からFoxp3陽性抑制性T細胞を誘導することはすでに示されている。またIFNγやIL-2の抑制もナイーブT細胞において顕著に認められる。しかしすでに分化しているTh1などのT 細胞はTGFβに対して抵抗性を示し、TGFβを添加してもIFNγ、IL-2産生に変化は見られない。その要因として、TGFβシグナルのどこかの段階で抑制が働いていると考え、その受容体のmRNA発現量に注目したところ、エフェクターT細胞ではTGFβ receptorⅡの発現量がナイーブT細胞と比較して有意に低下していることを発見した。そこでTGFβによって活性化される転写因子Smad3やTGFβ receptorⅡをTh1にウィルスを用いて過剰発現させ、TGFβ存在下にて培養したが、Foxp3が発現してくることはなかった。さらにサイトカインのシグナルを負に制御するSOCS1/3やIL-2転写抑制に関わることが示唆されたヒストンメチル化酵素Suv39h1をTh1に過剰発現させたが、同様の結果であった。またヘルパーT細胞サブセットの一つであるTh17はFoxp3陰性であるがIL-6とTGFβの存在下で分化することに着目し、TGFβ単体の刺激によってTh17がFoxp3を発現するかを検討した。Th17条件にて1週間培養したTh17(earlyTh17)はTGFβ単体の刺激によりFoxp3を発現する細胞がみられたが、3週間以上培養したTh17(lateTh17)ではそれがみられなかった。Th1とTh2同様に完全分化したTh17ではTGF-βのみの刺激ではiTregに転換することは不可能であることが示唆された。

Our main テ は ー マ で あ る "activeness さ れ た エ フ ェ ク タ ー t-cell を inhibitory の t-cell に planning in (リ プ ロ グ ラ ム) す る と" い う テ ー マ に で research group take り ん だ. こ れ ま で に immune inhibitory サ イ ト カ イ ン TGF beta は ナ イ ー ブ t-cell か ら Foxp3 を positive weak T cells induced す る こ と は す で に shown さ れ て い る. Youdaoplaceholder0 IFNγやIL-2 <s:1> inhibits <s:1> ナ <s:1> ブ ブ ブT cells にお て顕 て顕 て顕 に recognize められる. し か し す で に differentiation し て い る Th1 な ど の t-cell は TGF beta に し seaborne て resistance を し, TGF beta を add し て も IFN gamma, IL - 2 に variations change は see ら れ な い. そ の by と し て, TGF beta シ グ ナ ル の ど こ か の Duan Jie で inhibit が 働 い て い る と え test, そ の by let body の mRNA 発 に attention now quantity し た と こ ろ, エ フ ェ ク タ ー t-cell で は TGF beta receptor Ⅱ の 発 now quantity が ナ イ ー ブ t-cell と compare し て deliberately low に し て い る こ と を 発 see し た. そ こ で TGF beta に よ っ て activeness さ れ る planning write factor Smad3 や TGF beta receptor Ⅱ を Th1 に ウ ィ ル ス を with い て before turning 発 now さ せ, presence of TGF beta に て cultivate し た が, Foxp3 が 発 now し て く る こ と は な か っ た. さ ら に サ イ ト カ イ ン の シ グ ナ ル を negative に suppression す る SOCS1/3 や IL - 2 planning write inhibit に masato わ る こ と が in stopping さ れ た ヒ ス ト ン メ チ ル phenoloxidase Suv39h1 を Th1 に before turning 発 now さ せ た が, with others in の results で あ っ た. ま た ヘ ル パ ー t-cell サ ブ セ ッ ト の a つ で あ る Th17 は Foxp3 negative で あ る が IL - 6 と で す differentiation in the presence of TGF beta の る こ と に with mesh し, TGF beta 単 の stimulus に よ っ て Th17 が Foxp3 を 発 now す る か を beg し 検 た. Th17 conditions に て between 1 week training し た Th17 (earlyTh17) は TGF beta 単 body の stimulus に よ り Foxp3 を 発 now す る cells が み ら れ た が, more than 3 weeks training し た Th17 (lateTh17) で は そ れ が み ら れ な か っ た. Th1 と Th2 with others に fully differentiated し た Th17 で は TGF - beta の み の stimulus で は iTreg に planning in す る こ と は impossible で あ る こ と が in stopping さ れ た.

项目成果

Smad2/3 signaling is essential for TGF-β-mediated Th9 development

Smad2/3 信号传导对于 TGF-β 介导的 Th9 发育至关重要

• 发表时间: 2013
• 作者: Taiga Tamiya;Yoshimura Akihiko
• 通讯作者: Yoshimura Akihiko

TGF-β-Smad経路によるTh9誘導の分子機構

TGF-β-Smad通路诱导Th9的分子机制

• 发表时间: 2013
• 作者: 川合隆嗣;山田洋;佐藤暢哉;高田昌彦;松本正幸;田宮 大雅
• 通讯作者: 田宮 大雅

TGF-β/Smad経路によるIL-2産生抑制の分子機構

TGF-β/Smad通路抑制IL-2产生的分子机制

• 发表时间: 2012
• 作者: 田宮大雅;吉村昭彦
• 通讯作者: 吉村昭彦

Smad2/3 and IRF4 Play a Cooperative Role in IL-9-Producing T Cell Induction

• DOI: 10.4049/jimmunol.1301276
• 发表时间: 2013-09-01
• 期刊: JOURNAL OF IMMUNOLOGY
• 影响因子: 4.4
• 作者: Tamiya, Taiga;Ichiyama, Kenji;Yoshimura, Akihiko
• 通讯作者: Yoshimura, Akihiko

Epigenetic histone modifications and gene expression patterns are different in short-cultured Th17 and long-cultured Th17 cells

短期培养的 Th17 细胞和长期培养的 Th17 细胞中表观遗传组蛋白修饰和基因表达模式不同

• 发表时间: 2014
• 作者: 田宮大雅;吉村昭彦
• 通讯作者: 吉村昭彦