SPT阻害剤の効率的合成を志向した触媒的不斉反応の開発

开发旨在有效合成SPT抑制剂的催化不对称反应

• 批准号: 12J10716
• 负责人: 武智 翔
• 金额: $ 0.58万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2012
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2012 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12J10716/
• 关键词: SPT阻害剤; Viridiofungin A; NA808; ソフトLewis酸; 協奏型機能触媒; α-スルファニルラクトン; アルドール反応

C型肝炎ウイルス(HCV)は、スフィンゴ脂質に富む細胞膜上微小ドメインである脂質ラフトにおける会合・増殖が示唆されており、スフィンゴ脂質生合成経路の律速酵素であるSPT(SerinePalmitoyl-CoA Transferase)の阻害による脂質ラフトの形成抑制がHCVの増殖抑制作用を示すことが報告されている1。SPT阻害剤は宿主因子を標的としていることから、HCVが薬剤耐性を獲得しづらい新規作用機序を有するHCV増殖抑制薬のリード化合物として注目を集めている。SPT阻害剤であるViridiofungin A、NA808の構造上の特徴として、長鎖アルキル鎖からなる疎水性部位と、不斉四置換炭素を有し極性官能基が密に集約した親水性部位が挙げられ、特に後者の立体選択的構築は困難を伴う。そこで私は、独自触媒反応を駆使する事でこの問題を克服し、効率的なSPT阻害剤の合成法を確立すべく研究に着手した。ソフトLewis酸にAgPF6、二座ホスフィン配位子である(R)-3,5-di-(tBu)2-4-MeO-BIPHEP、DBUを用いる協奏機能型触媒によりα-スルファニルラクトンを用いるダイレクトアルドール反応が円滑に進行する事を見出した。本触媒条件下基質一般性の検討を行ったところ、種々の脂肪族アルデヒドに対してシン選択的に高いエナンチオ選択性にて反応が進行し、よりエノール化しやすい脂肪族アルデヒドの自己縮合は殆ど見られなかったさらに、脂肪族アルデヒドのみならず、芳香族アルデヒドに対しても高いジアステレオ・エナンチオ選択性にて望みのアルドール反応が進行した。本アルドール反応は、19.1gスケールにおいても望みのアルドール反応成績体を与えた。得られた成績のラクトン部位を還元した後に水酸基をTBDPS基で保護し、エポキシド前駆体を得た。S-メチル化により生じた中間体に対してDBUを作用させることで三置換エポキシドを高収率にて構築する事に成功した。最後に、PMB基をDDQにより脱保護しNA808の既知合成中間体へと導くことに成功した。本中間体からViridiofungin A、NA808の合成を達成した。

Hepatitis C virus (HCV) has been shown to inhibit the proliferation of HCV by inhibiting the formation of lipid receptors in the lipid rich cell membrane and inhibiting the proliferation of HCV by SPT(Serine Palmitoyl-CoA Transferase). SPT inhibitors target host factors, HCV resistance is acquired, and new mechanisms of action exist for HCV growth inhibitors. The structural characteristics of SPT inhibitors Viridiofungin A and NA808 are difficult to construct, especially the stereoselective structure of the latter. To overcome this problem, we have to establish a synthetic method for SPT inhibition. The use of AgPF6, a two-seat ligand of Lewis acid,(R)-3,5-di-(tBu)2-4-MeO-BIPHEP, DBU, a medium-functional catalyst, and an alpha-functional catalyst has been demonstrated. Under the catalyst conditions, the general properties of the matrix are discussed, and the aliphatic compounds are selected from the aliphatic compounds. Aromatic compounds are selected from the group consisting of aromatic compounds and aromatic compounds. This article is about 19.1g of anti-virus, anti-virus and anti-virus. The results of the study showed that the acid group was protected by TBDPS group and the precursor was obtained. S-P-P-P Finally, PMB base DDQ was deprotected and NA808 was successfully synthesized. The intermediate Viridiofungin A and NA808 were synthesized successfully.

项目成果

α-スルファニルラクトンを用いた触媒的不斉アルドール反応の開発

使用 α-磺内酯催化不对称醇醛缩合反应的发展

• 发表时间: 2012
• 作者: K. Fujisawa;et al.;藤澤一範;Kazunori Fujisawa;武智 翔
• 通讯作者: 武智 翔