Mechanisms of apoptosis - induction by Cephalostatin-1, a marine natural product

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Im Rahmen des Teilprojektes B7 des SFB 369 zeigten wir, das der marine Naturstoff Cephalostatin-1 über einen Signaltransduktionsweg Apoptose in menschlichen Leukämiezellen induziert, der in dieser Form für zytotoxische Substanzen bisher nicht beschrieben ist. Cephalostatin-1 führt zu einer selektiven Freisetzung von SMAC aus Mitochondrien, welche mit der Induktion von Apoptose in Zusammenhang steht. Im hier beantragten Projekt soll der Signaltransduktionsweg der Cephalostatin-1-bedingten Apoptose genauer charakterisiert werden. Es wird erwartet, dass ein detaillierter Einblick in das Cephalostatin-1-induzierte Apoptose-Signaling 1) die laufenden präklinischen Studien zu Cephalostatin-1 sinnvoll ergänzt 2) grundsätzlich neue Einblicke in apoptotische Signaltransduktionswege gewährt, und 3) Cephalostatin-1 als molekularbiologisches Tool für die Apoptoseforschung etabliert. Konkret sollen folgende Fragen untersucht werden: 1. Die Freisetzung von SMAC essentiell für die Apoptoseinduktion durch Cephalostatin-1, und welcher Art ist der Beitrag dieses Moleküls hierzu? 2. Wie kommt es durch Cephalostatin-1 zur mitochondrialen Freisetzung von SMAC? 3. Induziert Cephalostatin-1 ER-Stress?