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パーキンソン病関連因子DJ-1の還元による新規機能回復ならびに酸化抑制薬の開発

通过减少帕金森病相关因子 DJ-1 和开发氧化抑制剂实现新的功能恢复

基本信息

批准号：
25430059
负责人：
仁木剛史
金额：
$ 3.41万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2013
资助国家：
日本
起止时间：
2013-04-01 至 2015-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-25430059/
关键词：
DJ-1 パーキンソン病 PARK7 酸化ストレスジスルフィド結合 PTEN Nrf2

项目摘要

パーキンソン病は、中脳黒質ドーパミン神経の変性により引き起こされる神経変性疾患である。その原因としてミトコンドリア機能障害や酸化ストレスが挙げられるが、詳細は不明である。DJ-1は家族性パーキンソン病原因遺伝子PARK7であることが報告されている。DJ-1タンパク質は3つのシステイン残基を有し、そのうち106位システイン残基(C106)のチオール(SH)基は非常に酸化されやすく、順次SOH、SO2H、SO3Hとなり、SO3H型まで酸化されたDJ-1は活性がないことを我々は報告している。このことから、DJ-1の酸化修飾はDJ-1の様々な細胞内機能の調節に関連していると考えられている。我々のグループは以前で、酸化ストレスによる神経細胞死を抑制する化合物を単離した。別のグループの研究からDJ-1は酸化ストレスに対する防御機構の主要な転写因子であるNrf2を活性化することが明らかとされている。そこで今回の研究ではこの化合物がNrf2を活性化するのか、さらにその活性化のメカニズムを検討した。その結果、DJ-1結合化合物は、酸化ストレスと同時に処理することで、Nrf2の安定性を増加させ、転写活性を増強することが明らかとなった。また、DJ-1のNrf2の安定化には、Nrf2の主要な調節因子であるKeap1ではなくPTENを抑制し、PI3K/Akt経路を介することが明らかとした。さらに、DJ-1によるPTENの抑制にはPTEN内にジスルフィド結合を形成させることが示唆された。このDJ-1によるPTENのジスルフィド結合による抑制はDJ-1結合化合物により増強することも明らかにしている。これらのことは、DJ-1に結合する他のタンパク質にも、同様の結果が得られつつあり、今後の解析に期待できると考えられる。

The disease is caused by a change in the nature of the brain, which is caused by a change in the nature of the brain The reasons for this are that the function of the device is impaired and the acidity of the device is not available, but the details are unknown. DJ-1 is a familial disease. The cause of the disease is transmitted to PARK7. DJ-1 has a 3-amino acid residue at position 106 and a 3-amino acid residue (C106) at position 106. The SH group is very acidic, and SOH, SO2H, SO3H and SO3H are used to acidify DJ-1. The acidification of DJ-1 is related to the regulation of intracellular functions of DJ-1. We have been trying to isolate compounds that inhibit neuronal cell death in the past. The study of DJ-1 on the activation of Nrf2 as a major factor in defense mechanisms The present study aims to investigate the activation of Nrf2 in these compounds. As a result, DJ-1 binding compounds showed an increase in stability and activity due to simultaneous treatment with Nrf2. The main regulator of DJ-1 and Nrf2 is PTEN inhibition and PI3K/Akt pathway. The PTEN inhibitor DJ-1 is the most potent inhibitor of PTEN. DJ-1 binding to PTEN is inhibited by DJ-1 binding to PTEN. The result of this analysis is expected to be discussed later.