パーキンソン病関連因子DJ-1の還元による新規機能回復ならびに酸化抑制薬の開発

通过减少帕金森病相关因子 DJ-1 和开发氧化抑制剂实现新的功能恢复

基本信息

批准号：
25430059
负责人：
仁木剛史
金额：
$ 3.41万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2013
资助国家：
日本
起止时间：
2013-04-01 至 2015-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-25430059/
关键词：
DJ-1 パーキンソン病 PARK7 酸化ストレスジスルフィド結合 PTEN Nrf2

项目摘要

パーキンソン病は、中脳黒質ドーパミン神経の変性により引き起こされる神経変性疾患である。その原因としてミトコンドリア機能障害や酸化ストレスが挙げられるが、詳細は不明である。DJ-1は家族性パーキンソン病原因遺伝子PARK7であることが報告されている。DJ-1タンパク質は3つのシステイン残基を有し、そのうち106位システイン残基(C106)のチオール(SH)基は非常に酸化されやすく、順次SOH、SO2H、SO3Hとなり、SO3H型まで酸化されたDJ-1は活性がないことを我々は報告している。このことから、DJ-1の酸化修飾はDJ-1の様々な細胞内機能の調節に関連していると考えられている。我々のグループは以前で、酸化ストレスによる神経細胞死を抑制する化合物を単離した。別のグループの研究からDJ-1は酸化ストレスに対する防御機構の主要な転写因子であるNrf2を活性化することが明らかとされている。そこで今回の研究ではこの化合物がNrf2を活性化するのか、さらにその活性化のメカニズムを検討した。その結果、DJ-1結合化合物は、酸化ストレスと同時に処理することで、Nrf2の安定性を増加させ、転写活性を増強することが明らかとなった。また、DJ-1のNrf2の安定化には、Nrf2の主要な調節因子であるKeap1ではなくPTENを抑制し、PI3K/Akt経路を介することが明らかとした。さらに、DJ-1によるPTENの抑制にはPTEN内にジスルフィド結合を形成させることが示唆された。このDJ-1によるPTENのジスルフィド結合による抑制はDJ-1結合化合物により増強することも明らかにしている。これらのことは、DJ-1に結合する他のタンパク質にも、同様の結果が得られつつあり、今後の解析に期待できると考えられる。

帕金森氏病是一种神经退行性疾病，是由中脑斑nigra多巴胺神经变性引起的。原因包括线粒体功能障碍和氧化应激，但细节尚不清楚。据报道，DJ-1是家族性的帕金森氏菌的致病基因PARK7。 DJ-1蛋白具有三个半胱氨酸残基，其中半胱氨酸残基106（C106）处的硫醇（SH）组被高度氧化，我们报告说已被氧化为SO3H形式的DJ-1并不活性。这表明DJ-1的氧化修饰与DJ-1各种细胞内功能的调节有关。我们的小组以前分离了由于氧化应激而抑制神经元死亡的化合物。另一项研究表明，DJ-1激活NRF2，这是防御应力防御机制的主要转录因子。因此，在这项研究中，我们研究了该化合物是否激活NRF2及其激活的机制。结果，揭示了当DJ-1结合化合物与氧化应激同时处理时，它们会提高NRF2的稳定性和增强的转录活性。此外，揭示了NRF2在DJ-1中的稳定性抑制了NRF2的主要调节剂的PTEN，而不是通过PI3K/AKT途径来抑制PTEN，但不能抑制KEAP1。此外，建议通过DJ-1抑制PTEN会导致PTEN内二硫键的形成。还已经表明，DJ-1键合化化合物可以增强DJ-1二硫键对PTEN的抑制作用。对于与DJ-1结合的其他蛋白质，可以获得这些结果，并且可以预期可以预期分析。