パーキンソン病関連因子DJ-1の還元による新規機能回復ならびに酸化抑制薬の開発

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パーキンソン病は、中脳黒質ドーパミン神経の変性により引き起こされる神経変性疾患である。その原因としてミトコンドリア機能障害や酸化ストレスが挙げられるが、詳細は不明である。DJ-1は家族性パーキンソン病原因遺伝子PARK7であることが報告されている。DJ-1タンパク質は3つのシステイン残基を有し、そのうち106位システイン残基(C106)のチオール(SH)基は非常に酸化されやすく、順次SOH、SO2H、SO3Hとなり、SO3H型まで酸化されたDJ-1は活性がないことを我々は報告している。このことから、DJ-1の酸化修飾はDJ-1の様々な細胞内機能の調節に関連していると考えられている。我々のグループは以前で、酸化ストレスによる神経細胞死を抑制する化合物を単離した。別のグループの研究からDJ-1は酸化ストレスに対する防御機構の主要な転写因子であるNrf2を活性化することが明らかとされている。そこで今回の研究ではこの化合物がNrf2を活性化するのか、さらにその活性化のメカニズムを検討した。その結果、DJ-1結合化合物は、酸化ストレスと同時に処理することで、Nrf2の安定性を増加させ、転写活性を増強することが明らかとなった。また、DJ-1のNrf2の安定化には、Nrf2の主要な調節因子であるKeap1ではなくPTENを抑制し、PI3K/Akt経路を介することが明らかとした。さらに、DJ-1によるPTENの抑制にはPTEN内にジスルフィド結合を形成させることが示唆された。このDJ-1によるPTENのジスルフィド結合による抑制はDJ-1結合化合物により増強することも明らかにしている。これらのことは、DJ-1に結合する他のタンパク質にも、同様の結果が得られつつあり、今後の解析に期待できると考えられる。