固形癌組織のclonal evolution, heterogeneityの解析

これまでの多くの研究で、正常大腸組織から大腸癌がどのような遺伝子変異等を受けて発生、成長するかはAdenoma-carcinoma sequenceをはじめとして様々な提言がなされ検証されてきた。また近年、TCGA等による大規模症例へのシークエンス研究により大腸癌の症例間における不均一性が明らかにされた。しかし一つの大腸癌の中での詳細な変異の広がりを見た研究はなく、実際に癌がどのような遺伝子変異を起こしながら進化し広がっていくかの詳細については謎が多い。本研究では3症例の大腸癌に対して、それぞれ原発巣10か所、原発巣10か所と転移巣3か所(1つの転移巣より)、原発巣20か所と転移巣1か所に分割し、エキソームシークエンスを行った。また転移巣の存在する2症例についてはSNP arrayを用いたcopy数解析、methylation arrayを用いたメチル化解析、expression arrayを用いた発現解析も行い、各データの統合解析も行った。この統合解析によって１症例内の癌の不均一性の詳細が明らかにした。各々のsampleの多数に病変について全エキソームシークエンスを行い、突然変異の同定をおこなった。多数の病変についての共起性を見ることで、全病変に共通する遺伝子を同定することができる。この遺伝子変異は癌発生初期から腫瘍全体に広がる前の親クローンになるまでの間に起こっており、腫瘍発生初期に重要な役割を担っている可能性が比較的高いと考えられるfounder変異はそれぞれ41個、48個、48個認め、全変異におけるfounder変異の割合はそれぞれ20.4%、28.6%、6.0%であった。1例はshared変異190個(19.7%)、unique変異718個(74.3%)という非常に多くのprogressor変異を持っており、20か所の原発巣それぞれで独自の深い進化を遂げていることがわかる。また他の2例についてもprogressor変異が7~8割を占めており、同じ腫瘍内でも多様な不均一性が存在することが明らかになった。

これまでの多くの研究で、正常大腸組織から大腸癌がどのような遺伝子変異等を受けて発生、成長するかはAdenoma-carcinoma sequenceをはじめとして様々な提言がなされ検証されてきた。また近年、TCGA等による大規模症例へのシークエンス研究により大腸癌の症例間における不均一性が明らかにされた。しかし一つの大腸癌の中での詳細な変異の広がりを見た研究はなく、実際に癌がどのような遺伝子変異を起こしながら進化し広がっていくかの詳細については謎が多い。本研究では3症例の大腸癌に対して、それぞれ原発巣10か所、原発巣10か所と転移巣3か所(1つの転移巣より)、原発巣20か所と転移巣1か所に分割し、エキソームシークエンスを行った。また転移巣の存在する2症例についてはSNP arrayを用いたcopy数解析、methylation arrayを用いたメチル化解析、expression arrayを用いた発現解析も行い、各データの統合解析も行った。この統合解析によって１症例内の癌の不均一性の詳細が明らかにした。各々のsampleの多数に病変について全エキソームシークエンスを行い、突然変異の同定をおこなった。多数の病変についての共起性を見ることで、全病変に共通する遺伝子を同定することができる。この遺伝子変異は癌発生初期から腫瘍全体に広がる前の親クローンになるまでの間に起こっており、腫瘍発生初期に重要な役割を担っている可能性が比較的高いと考えられるfounder変異はそれぞれ41個、48個、48個認め、全変異におけるfounder変異の割合はそれぞれ20.4%、28.6%、6.0%であった。1例はshared変異190個(19.7%)、unique変異718個(74.3%)という非常に多くのprogressor変異を持っており、20か所の原発巣それぞれで独自の深い進化を遂げていることがわかる。また他の2例についてもprogressor変異が7~8割を占めており、同じ腫瘍内でも多様な不均一性が存在することが明らかになった。