腫瘍透過ペプチド修飾ホウ素リポソームを用いたがん細胞選択的新規中性子捕捉剤の開発

使用肿瘤穿透肽修饰的硼脂质体开发新型癌细胞选择性中子捕获剂

基本信息

批准号：
14J00574
负责人：
渡邉翼
金额：
$ 2.05万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2014
资助国家：
日本
起止时间：
2014-04-25 至 2017-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-14J00574/
关键词：
ホウ素中性子捕捉療法リポソーム

项目摘要

これまでの研究にてリポソームへのホウ素化合物内包効率を上げるとともに、表面を細胞透過性ペプチドにて修飾を行うことでリポソームが腫瘍選択的に取り込まれるようにデザインした。しかし細胞透過性ペプチドの腫瘍選択性がホウ素中性子捕捉療法の要件を満たすほど高くはないことがわかった。そこでペプチド配列の立体構造の不安定性から腫瘍選択性に問題が生じていることを考え、ペプチド配列を再考することとした。腫瘍組織の中で細胞それぞれは不均一であることが知られ、薬物送達のために一定の受容体や表面マーカーを標的分子として利用しても、それら標的分子を発現していない細胞には効果が見込めず、治療後再発の原因となる。ホウ素薬剤がミクロレベルで取り込まれていない場合でも、腫瘍環境を治療の標的とするホウ素薬剤を併用することで、中性子照射により腫瘍細胞自体と腫瘍環境を同時に捕捉反応により攻撃し、抗腫瘍効果の増強につながる可能性がある。そこで今回、腫瘍組織に普遍的に存在し腫瘍組織の維持・増殖に欠かせない腫瘍血管を標的とするペプチド配列を用いることとした。腫瘍血管の標的分子としてIntegrin αvβ3に着目し、Integrin αvβ3に選択的に結合することが知られているcyclic RGD motifを用いることとした。cyclic RGD motifをペプチド鎖の末端に付与したシステインのおよびマレイミド脂質とのマイケル付加反応を用いてpost-conjugate法によりリポソーム表面を修飾し、腫瘍組織および周辺環境へのin vivo取り込みの評価を行った。また、ホウ素薬剤の薬物動態を調べる研究を皮下腫瘍を植え込んだモデルマウスを用いて行い、投与方法の違いによる各正常組織および腫瘍組織のホウ素薬剤集積の変化と中性子照射や事前濃度評価のタイミングの検討を行った。これらの結果を英文誌に投稿し、採択された。

先前的研究旨在提高将硼化合物封装到脂质体中的效率，并通过用可渗透的肽修饰表面来选择性地掺入脂质体。但是，已经发现，可渗透肽的肿瘤选择性不足以满足硼中子捕获疗法的要求。因此，考虑到肽序列的空间结构的不稳定性会导致肿瘤选择性问题，我们决定重新考虑肽序列。众所周知，每个细胞在肿瘤组织中都是异质的，即使某些受体和表面标记用作药物输送的靶标分子，不表达这些靶标分子的细胞也不太可能有效，也会在治疗后复发。即使没有在微型水平上掺入硼药物，也使用硼龙药物使用肿瘤环境作为治疗靶标，也可以通过中子照射通过捕获反应同时攻击肿瘤细胞本身和肿瘤环境，从而增强抗肿瘤作用。因此，我们决定使用针对肿瘤血管的肽序列，该肽序列普遍存在肿瘤组织中，对于维持和增殖肿瘤组织至关重要。使用集成蛋白αVβ3作为肿瘤血管的靶标分子，使用了与整合素αVβ3结合的循环RGD基序。脂质体表面通过偶联后法对半胱氨酸与马来酰亚胺脂质的迈克尔添加反应进行修饰，该反应与附着在肽链末端的环状RGD基序，并体内吸收肿瘤组织和周围环境。此外，研究了使用植入皮下肿瘤的模型小鼠研究硼药物的药代动力学，并研究了每种正常和肿瘤组织在不同给药方法中的硼药物积累的变化，以及中子辐射和预习惯评估的时机。这些结果已提交给英文期刊并被接受。

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Functionalization of Liposome with Cell-Penetrating Peptide for Boron Neutron Capture Therapy.

用于硼中子捕获疗法的细胞穿透肽脂质体功能化。

DOI：
发表时间：
2015
期刊：
影响因子：
0
作者：
Tsubasa Watanabe;Hiroki Tanaka;Satoshi Fukutani;Minoru Suzuki,Masahiro Hiraoka;Koji Ono;Tsubasa Watanabe;Tsubasa Watanabe;Tsubasa Watanabe
通讯作者：
Tsubasa Watanabe

L-Phenylalanine preloading reduces the 10B(n,α)7Li dose to the normal brain by inhibiting the uptake of L-BPA

L-苯丙氨酸预载通过抑制 L-BPA 的摄取来减少正常大脑的 10B(n,α)7Li 剂量

DOI：
发表时间：
2016
期刊：
影响因子：
0
作者：
Tsubasa Watanabe;Hiroki Tanaka;Satoshi Fukutani;Minoru Suzuki,Masahiro Hiraoka;Koji Ono;Tsubasa Watanabe;Tsubasa Watanabe
通讯作者：
Tsubasa Watanabe

L-Phenylalanine preloading reduces the 10B(n,α)7Li dose to the normal brain by inhibiting the uptake of L-BPA.

L-苯丙氨酸预载通过抑制 L-BPA 的摄取来减少正常大脑的 10B(n,α)7Li 剂量。

DOI：
发表时间：
2016
期刊：
影响因子：
0
作者：
Tsubasa Watanabe;Hiroki Tanaka;Satoshi Fukutani;Minoru Suzuki,Masahiro Hiraoka;Koji Ono;Tsubasa Watanabe
通讯作者：
Tsubasa Watanabe