ＤＰＰ４阻害薬の腎線維化抑制および慢性低酸素に対する影響に関する検討

DPP4抑制剂抑制肾纤维化及慢性缺氧作用的研究

• 批准号: 14J03553
• 负责人: 東島 佳毅
• 金额: $ 1.28万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2014
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2014-04-25 至 2016-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-14J03553/
• 关键词: 糸球体腎炎; 糖尿病性腎症; 低酸素

新規2型糖尿病治療薬として注目されているDPP-4阻害薬が糖尿病性腎症モデルにおいて血糖降下作用とは独立した機序で腎保護作用を示す可能性が報告されている。しかしながら、非糖尿病性腎症モデルについて検討した報告はほとんどない。申請者はまずDPP-4阻害薬がラットThy-1腎炎モデルにおいてGLP-1依存性にマクロファージ浸潤を抑制することで、腎保護作用を示すことを見出した（Higashijima Y : Am J Physiol Renal Physiol. 2015）。これはDPP-4阻害薬が非糖尿病性の糸球体腎炎に有効となる可能性を示す世界で初めての報告であった。一方で、以前は糸球体障害が慢性腎臓病の進展に重要だと考えられていたが、最近では尿細管間質の線維化、それに伴う慢性低酸素が腎機能の低下とより強く関連することが明らかとなってきている。そこで申請者は上記DPP-4阻害薬のマクロファージ浸潤抑制を介した腎保護効果が腎線維化モデルにおいても認められるかどうかについて、片側尿管結紮モデルを用いて検討した。その結果DPP-4阻害薬は片側尿管結紮モデルにおいてCD68陽性マクロファージ浸潤を抑制し、線維化マーカーである3型コラーゲンの尿細管間質への沈着を抑制した。in vivoで低酸素を定量的に検出する方法が未だ確立されていないことから、申請者は分泌型ルシフェラーゼを用いて組織や血液サンプルからリアルタイムに低酸素を検出することができるマウスの作成を試みている。現在、作成したコンストラクトをstableに発現する細胞をマウスにxenograftした実験において血液サンプルでのルシフェラーゼ活性の測定にすでに成功している。マウスの完成を待って、DPP-4阻害薬の線維化抑制効果と低酸素の関連性を調べた後、今年度中に論文投稿する予定である。

New rules for type 2 diabetes treatment 薬 と し て attention さ れ て い る DPP - 4 resistance against 薬 が diabetic kidney disease モ デ ル に お い て blood glucose lowering effect と は independent し た machine sequence renal protection を で す indicated possibility が report さ れ て い る. <s:1> ながら, non-diabetic nephropathy モデ モデ に に な て検 て検 て検 て検 て検 report on <s:1> ほとん ほとん な な な な な な な た た. Applicants は ま ず DPP - 4 resistance against 薬 が ラ ッ ト Thy - 1 nephritis モ デ ル に お い て glp-1 dependency に マ ク ロ フ ァ ー ジ infiltrating を inhibit す る こ と を で, renal protection role す こ と を shows し た (Higashijima Y: Am J Physiol Renal Physiol. 2015. こ れ は DPP - 4 resistance against 薬 が non diabetic nephritis に の si ball have sharper と な る possibility を shown at the beginning of world で す め て の report で あ っ た. Party で は si sphere, before handicap of crucial が chronic renal disease の progress important だ に と exam え ら れ て い た が, recently で は urine tubule interstitial の line d, そ れ に with う chronic low low acid element が renal function の と よ り strong く masato even す る こ と が Ming ら か と な っ て き て い る. そ こ で applicants は written DPP - 4 resistance against 薬 の マ ク ロ フ ァ ー ジ infiltrating inhibit を interface し た renal protection services fruit が line dimensions モ デ ル に お い て も recognize め ら れ る か ど う か に つ い て, piece side duct ligation モ デ ル を with い て beg し 検 た. そ の results DPP - 4 resistance against 薬 は piece side duct ligation モ デ ル に お い て CD68 positive マ ク ロ フ ァ ー ジ infiltrating を inhibit し, line d マ ー カ ー で あ る type 3 コ ラ ー ゲ ン の urine tubule interstitial へ の shen the を inhibit し た. The in vivo で low acid element を quantitative に 検 out す が る method not だ さ れ て い な い こ と か ら, applicants は secretion ル シ フ ェ ラ ー ゼ を with い て や tissue サ ン プ ル か ら リ ア ル タ イ ム に low acid element を 検 out す る こ と が で き る マ ウ ス の made を try み て い る. Now, make し た コ ン ス ト ラ ク ト を stable に 発 now す る cells を マ ウ ス に xenograft し た be 験 に お い て blood サ ン プ ル で の ル シ フ ェ ラ ー の ゼ activity determination に す で に successful し て い る. マ ウ ス の complete を stay っ て, DPP - 4 resistance against 薬 の line dimensions inhibition of unseen fruit と low acid element の masato even sex を adjustable べ た after, our に paper submitted す る designated で あ る.

项目成果

DPP-4阻害薬はマクロファージ浸潤抑制を介してラットThy-1腎炎を改善する

DPP-4抑制剂通过抑制巨噬细胞浸润改善大鼠Thy-1肾炎

• 发表时间: 2016
• 作者: 東島佳毅;田中哲洋;山口純奈;田中真司;南学正臣
• 通讯作者: 南学正臣

The authors reply

作者回复

• DOI: 10.1038/ki.2014.410
• 发表时间: 2015
• 期刊: Kidney Int.
• 作者: Higashijima Y;Tanaka T;Nangaku M.
• 通讯作者: Nangaku M.

慢性腎臓病において低酸素が酸化ストレス障害に拮抗する新規分子機構

缺氧拮抗慢性肾脏病氧化应激损伤的新分子机制

• 发表时间: 2014
• 作者: 田中哲洋;田中真司;山口純奈;東島佳毅;南学正臣
• 通讯作者: 南学正臣

A non-transcriptional role of hypoxia-inducible factor (hif)-1 in defense against dna double strand injury.

缺氧诱导因子 (hif)-1 在防御 DNA 双链损伤中的非转录作用。

• 发表时间: 2014
• 作者: Tanaka T;Higashijima Y;Tanaka T;Yamaguchi J;Nangaku M
• 通讯作者: Nangaku M

Dipeptidyl peptidase-4 inhibitor exerts anti-inflammatory effects in the non-diabetic rat Thy-1 nephritis model.

二肽基肽酶 4 抑制剂在非糖尿病大鼠 Thy-1 肾炎模型中发挥抗炎作用。

• 发表时间: 2015
• 作者: Higashijima Y;Tanaka T;Yamaguchi J;Tanaka S;Nangaku M
• 通讯作者: Nangaku M