ＤＰＰ４阻害薬の腎線維化抑制および慢性低酸素に対する影響に関する検討

新規2型糖尿病治療薬として注目されているDPP-4阻害薬が糖尿病性腎症モデルにおいて血糖降下作用とは独立した機序で腎保護作用を示す可能性が報告されている。しかしながら、非糖尿病性腎症モデルについて検討した報告はほとんどない。申請者はまずDPP-4阻害薬がラットThy-1腎炎モデルにおいてGLP-1依存性にマクロファージ浸潤を抑制することで、腎保護作用を示すことを見出した（Higashijima Y : Am J Physiol Renal Physiol. 2015）。これはDPP-4阻害薬が非糖尿病性の糸球体腎炎に有効となる可能性を示す世界で初めての報告であった。一方で、以前は糸球体障害が慢性腎臓病の進展に重要だと考えられていたが、最近では尿細管間質の線維化、それに伴う慢性低酸素が腎機能の低下とより強く関連することが明らかとなってきている。そこで申請者は上記DPP-4阻害薬のマクロファージ浸潤抑制を介した腎保護効果が腎線維化モデルにおいても認められるかどうかについて、片側尿管結紮モデルを用いて検討した。その結果DPP-4阻害薬は片側尿管結紮モデルにおいてCD68陽性マクロファージ浸潤を抑制し、線維化マーカーである3型コラーゲンの尿細管間質への沈着を抑制した。in vivoで低酸素を定量的に検出する方法が未だ確立されていないことから、申請者は分泌型ルシフェラーゼを用いて組織や血液サンプルからリアルタイムに低酸素を検出することができるマウスの作成を試みている。現在、作成したコンストラクトをstableに発現する細胞をマウスにxenograftした実験において血液サンプルでのルシフェラーゼ活性の測定にすでに成功している。マウスの完成を待って、DPP-4阻害薬の線維化抑制効果と低酸素の関連性を調べた後、今年度中に論文投稿する予定である。

新規2型糖尿病治療薬として注目されているDPP-4阻害薬が糖尿病性腎症モデルにおいて血糖降下作用とは独立した機序で腎保護作用を示す可能性が報告されている。しかしながら、非糖尿病性腎症モデルについて検討した報告はほとんどない。申請者はまずDPP-4阻害薬がラットThy-1腎炎モデルにおいてGLP-1依存性にマクロファージ浸潤を抑制することで、腎保護作用を示すことを見出した（Higashijima Y : Am J Physiol Renal Physiol. 2015）。これはDPP-4阻害薬が非糖尿病性の糸球体腎炎に有効となる可能性を示す世界で初めての報告であった。一方で、以前は糸球体障害が慢性腎臓病の進展に重要だと考えられていたが、最近では尿細管間質の線維化、それに伴う慢性低酸素が腎機能の低下とより強く関連することが明らかとなってきている。そこで申請者は上記DPP-4阻害薬のマクロファージ浸潤抑制を介した腎保護効果が腎線維化モデルにおいても認められるかどうかについて、片側尿管結紮モデルを用いて検討した。その結果DPP-4阻害薬は片側尿管結紮モデルにおいてCD68陽性マクロファージ浸潤を抑制し、線維化マーカーである3型コラーゲンの尿細管間質への沈着を抑制した。in vivoで低酸素を定量的に検出する方法が未だ確立されていないことから、申請者は分泌型ルシフェラーゼを用いて組織や血液サンプルからリアルタイムに低酸素を検出することができるマウスの作成を試みている。現在、作成したコンストラクトをstableに発現する細胞をマウスにxenograftした実験において血液サンプルでのルシフェラーゼ活性の測定にすでに成功している。マウスの完成を待って、DPP-4阻害薬の線維化抑制効果と低酸素の関連性を調べた後、今年度中に論文投稿する予定である。