ｍｉＲＮＡがヒストン修飾の変化を介して動脈硬化を進展させる機序の解明

阐明miRNA通过组蛋白修饰变化导致动脉硬化的机制

• 批准号: 17J07088
• 负责人: 東島 佳毅
• 金额: $ 2.83万
• 依托单位: Tokyo Medical and Dental University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2017-04-26 至 2020-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17J07088/
• 关键词: 動脈硬化; miRNA; 炎症性遺伝子; ヒストン修飾; 接着因子

申請者は採用期間初年度（平成29年度）に動脈硬化に寄与する新規miRNAを複数同定した。翌平成30年度は同定した新規miRNAの標的遺伝子探索を行い、動脈硬化に寄与する新規miRNAが共通してヒストン修飾酵素を標的とすることを見出した。最終年度となる令和元年度は、これまでの研究で見出したヒストン修飾酵素の血管内皮細胞における機能について、生化学および薬理学的手法を用いてより詳細に解析を行った。その結果、正常時の血管内皮細胞ではヒストン修飾酵素が協調的に働き炎症性遺伝子の発現を抑制していること、またこれらヒストン修飾酵素による遺伝子発現抑制機構の破綻が炎症性遺伝子の転写活性化および動脈硬化初期病巣形成に関与する可能性が示唆された。現在、ヘテロ二本鎖核酸と呼ばれる新規人工機能核酸を用いて、血管内皮細胞特異的にヒストン修飾酵素の発現を制御する手法の開発に取り組んでおり、血管内細胞特異的に発現するCD31やVE-Cadherinに対する抗体をヘテロ二本鎖核酸に結合させることで、血管内細胞特異的なヘテロ二本鎖核酸の輸送を試みている。in vitroおよび野生型マウスにおいて血管内皮細胞特異的なヘテロ二本鎖核酸の輸送を確認した後、最終的には動脈硬化モデルであるApoE欠損マウスにヘテロ二本鎖核酸を投与し血管内細胞特異的にヒストン修飾酵素の発現を制御することで、実際の生体においてヒストン修飾酵素が動脈硬化の発症および進展に関与するかどうかについて検討する予定である。

The applicant shall adopt the new regulation for multiple miRNA in the first year of the application period (Heisei 29). In the next 30 years, the new miRNA target gene exploration will be carried out, and the new miRNA modification enzyme target gene will be discovered. In the final year, the study showed that the function of the modified enzyme in vascular endothelial cells was analyzed in detail by biochemical and biological methods. These results suggest that the inhibition of inflammatory gene expression in vascular endothelial cells under normal conditions may be related to the activation of inflammatory gene expression and the formation of early atherosclerosis. Now, new methods for the development of synthetic functional nucleic acids, vascular endothelial cell-specific gene modification enzyme production, CD31 and VE-Cadherin antibody binding, vascular cell-specific gene delivery, are proposed. In vitro, wild-type and vascular endothelial cell-specific DNA delivery was confirmed, and eventually atherosclerosis was detected. In fact, the biological modification enzymes are related to the development and progression of atherosclerosis.

项目成果

Vascular adhesion protein-1 enhances neutrophil infiltration by generation of hydrogen peroxide in renal ischemia/reperfusion injury.

• DOI: 10.1016/j.kint.2017.01.014
• 发表时间: 2017-07
• 期刊: Kidney international
• 影响因子: 19.6
• 作者: Shinji Tanaka;Tetsuhiro Tanaka;Takahisa Kawakami;H. Takano;M. Sugahara;H. Saito;Yoshiki Higashijima;Junna Yamaguchi;R. Inagi;M. Nangaku

Coordinated demethylation of H3K9 and H3K27 is required for rapid inflammatory responses of endothelial cells

• DOI: 10.15252/embj.2019103949
• 发表时间: 2020-03-03
• 期刊: EMBO JOURNAL
• 影响因子: 11.4
• 作者: Higashijima, Yoshiki;Matsui, Yusuke;Kanki, Yasuharu
• 通讯作者: Kanki, Yasuharu