ダウン症候群における造血異常の発症メカニズムの解明

ダウン症候群では白血病を高率に発症する。血球でのGATA-1突然変異と21染色体のトリソミーの相互作用によると思われるがそのメカニズムは不明である。そこで本研究では、ダウン症患者からのヒトiPS細胞とTALEN、さらにはCRISPR/Cas9システムなどのゲノム編集技術をもちいた遺伝子組換えにより、GATA-1変異と21番染色体への領域欠失を導入することにより、ダウン症候群における病態責任領域および責任遺伝子の同定と、病態メカニズムの解明を行った。さらにトリソミーiPS細胞から3本の21番染色体のうち1本をアレル特異的に除去する方法を確立し、21番染色体の核内配置ならびに遺伝子発現に対する作用を明らかにすることに成功した。21トリソミーは染色体の由来に依存して核内配置に違いがあり、母由来の21番染色体のペアは近接し父由来の1本は離れた特徴的な配置をとることが分かった。また核膜からの距離に関しても、母由来の2本の21番染色体は父由来と比べてより核膜より遠い位置にあることも明らかになった。これらの細胞について遺伝子発現パターンを解析すると、50個の遺伝子のうち15個において、母親由来染色体において有意に発現量が上昇していることが分かってきた。健常児のiPS細胞上では21番染色体の核内配置に母・父の違いによる影響はみられないことから、不分離によって生じた2本の染色体は、なんらかのメカニズムでその相互作用を維持しており、核内配置ならびに遺伝子発現パターンに影響を及ぼしていることを明らかにすることでできた。

ダウン症候群では白血病を高率に発症する。血球でのGATA-1突然変異と21染色体のトリソミーの相互作用によると思われるがそのメカニズムは不明である。そこで本研究では、ダウン症患者からのヒトiPS細胞とTALEN、さらにはCRISPR/Cas9システムなどのゲノム編集技術をもちいた遺伝子組換えにより、GATA-1変異と21番染色体への領域欠失を導入することにより、ダウン症候群における病態責任領域および責任遺伝子の同定と、病態メカニズムの解明を行った。さらにトリソミーiPS細胞から3本の21番染色体のうち1本をアレル特異的に除去する方法を確立し、21番染色体の核内配置ならびに遺伝子発現に対する作用を明らかにすることに成功した。21トリソミーは染色体の由来に依存して核内配置に違いがあり、母由来の21番染色体のペアは近接し父由来の1本は離れた特徴的な配置をとることが分かった。また核膜からの距離に関しても、母由来の2本の21番染色体は父由来と比べてより核膜より遠い位置にあることも明らかになった。これらの細胞について遺伝子発現パターンを解析すると、50個の遺伝子のうち15個において、母親由来染色体において有意に発現量が上昇していることが分かってきた。健常児のiPS細胞上では21番染色体の核内配置に母・父の違いによる影響はみられないことから、不分離によって生じた2本の染色体は、なんらかのメカニズムでその相互作用を維持しており、核内配置ならびに遺伝子発現パターンに影響を及ぼしていることを明らかにすることでできた。