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ゴーシェ病原因糖脂質を認識するレクチン受容体の発見とその病態への関与の解明

发现识别引起戈谢病的糖脂的凝集素受体并阐明其与病理学的关系

基本信息

批准号：
14J04440
负责人：
永田雅大
金额：
$ 1.79万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2014
资助国家：
日本
起止时间：
2014-04-25 至 2017-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-14J04440/
关键词：
C型レクチン受容体 glycolipids ceramides inflammation Gaucher病 Mincle 糖脂質アジュバント脂質

项目摘要

生体は、病原体のみならず、損傷を受けた自己細胞を免疫受容体で認識し、適切な免疫応答を誘導することでこれらに対処し、恒常性を維持している。死細胞を認識する受容体として、ミエロイド細胞活性化に寄与するMincle（Macrophage-inducible C-type lectin）と呼ばれるC型レクチン受容体が知られている。近年、Mincleは病原体に特有な糖脂質を認識することが明らかになったが、死細胞由来の糖脂質リガンドは不明であった。死細胞培養上清中より脂質成分を抽出し、分画を作成して活性を調べた結果、Mincle結合能を示すピークを得た。この分画を精製し、質量分析、および核磁気共鳴法により構造解析を行ったところ、β-glucosylceramide（β-GlcCer）が同定された。実際、β-GlcCerはマウス樹状細胞を活性化し、その効果はMincle欠損マウスで失われた。β-GlcCerは、セラミド代謝産物として知られるスフィンゴ糖脂質であり、通常、小胞体やゴルジ体に局在する。β-GlcCerの分解酵素であるGBA1（β-glucosylceramidase）の機能欠失型変異は、β-GlcCer蓄積を引き起こし、神経障害や肝脾腫を特徴とする、全身性の炎症を伴うゴーシェ病の原因となるが、β-GlcCerと炎症の因果関係は不明であった。GBA1欠損マウスでは、細胞死に伴う炎症や獲得免疫応答が増強したが、その効果はGBA1×Mincle二重欠損マウスで失われることが明らかとなった。以上より、通常は細胞内代謝物として働くβ-GlcCerは、細胞の損傷に伴って放出され、Mincleを介して免疫活性化能を発揮する、内因性アジュバントとして機能することが強く示唆された。

Organisms, pathogens, and immune receptors recognize, respond appropriately, and maintain homeostasis. Dead cells recognize receptors and activate Mincle (Macrophage-inducible C-type lectin) and C-type receptors. In recent years, Mincle has been recognized as a pathogen specific glycolipid, and the origin of the dead cell is unknown. The lipid components in the supernatant of the cell culture were extracted and analyzed to obtain the results of the modulation of Mincle binding energy. The molecular structure, mass analysis, NMR and β-glucosylceramide (β-GlcCer) were determined. In fact, β-GlcCer is active in dendritic cells, and its effect is incomplete.β-GlcCer is a metabolite of glucose, glucose,β-GlcCer catabolic enzyme is dysfunctional, β-GlcCer accumulation is initiated, neurological impairment and liver and spleen swelling are characterized, systemic inflammation is associated with the cause of the disease, and the causal relationship between β-GlcCer and inflammation is unknown. GBA1 is deficient, cell death is accompanied by inflammation, immune response is enhanced, and GBA1×Mincle is deficient, cell death is accompanied by inflammation. These are usually intracellular metabolites, cellular damage associated with release of β-GlcCer, Mincle mediated immune activation, intrinsic loss of β-GlcCer, and functional enhancement.

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Pathogen-Sensing by Mincle: Function and Molecular Aspects

Mincle 的病原体感应：功能和分子方面

DOI：
发表时间：
2016
期刊：
影响因子：
0
作者：
Masahiro Nagata;Zakaria Omahdi;Sho Yamasaki
通讯作者：
Sho Yamasaki

Role of Mincle in the recognition of Helicobacter pylori

Mincle 在识别幽门螺杆菌中的作用

DOI：
发表时间：
2016
期刊：
影响因子：
0
作者：
Masahiro Nagata;Rieko Doi;Satoru Iwai;Eri Ishikawa;Tomofumi Miyamoto;Sho Yamasaki
通讯作者：
Sho Yamasaki

Identification of an endogenous glycolipid ligand for Mincle

Mincle 内源糖脂配体的鉴定

DOI：
发表时间：
2016
期刊：
影响因子：
0
作者：
Masahiro Nagata;Rieko Doi;Satoru Iwai;Eri Ishikawa;Tomofumi Miyamoto;Sho Yamasaki;永田雅大
通讯作者：
永田雅大

Lipid structure influences the ability of glucose monocorynomycolate to signal through Mincle

脂质结构影响葡萄糖单棒菌酸酯通过 Mincle 发出信号的能力

DOI：
10.1039/c6ob01781a
发表时间：
2016
期刊：
Organic & Biomolecular Chemistry
影响因子：
3.2
作者：
Phillip L. van der Peet;Masahiro Nagata;Sayali Shah; Jonathan M. White;Sho Yamasaki;Spencer J. Williams
通讯作者：
Spencer J. Williams

Recognition of bacterial glycolipid through multiple pattern recognition receptors

通过多种模式识别受体识别细菌糖脂