マイクロＲＮＡ－３３の心不全／臓器線維化における役割の解明

阐明 microRNA-33 在心力衰竭/器官纤维化中的作用

• 批准号: 14J04658
• 负责人: 西賀 雅隆
• 金额: $ 1.41万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2014
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2014-04-25 至 2016-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-14J04658/
• 关键词: microRNA; 心不全; 線維芽細胞; 線維化; コレステロール

心不全では、心筋細胞と線維芽細胞・炎症細胞等が相互に連関し、炎症とそれに伴う線維化が生じており、この慢性炎症が近年注目されている。特に、線維化のプロセスに関しては未解明な部分が多い。一方、我々の注目している microRNA-33(miR-33)はコレステロール維持に働き、動脈硬化促進作用があるため治療の標的として臨床応用の可能性がある。miR-33が標的とする遺伝子は細胞内・細胞膜コレステロール管理に重要で、炎症と深く関わっている。そこで、心臓においても心不全・線維化との関わりを検討することで、新たな治療法につながる可能性がある。我々が独自に作製したmiR-33欠損マウスを用いて心不全モデルでの検討を行ったところ、野生型と比較して心室線維化が軽減されることを確認した。我々はこの原因が線維芽細胞であると考えた。すでに当研究室では独自に miR-33 欠損マウスを作製していたが、さらに臓器・細胞ごとの機能解析が必要であると考え、臓器（細胞）特異的に欠損させることのできるfloxマウスを作製した。ES細胞での相同組換えを利用して、flox alleleを持つES細胞を作出し、胚へ導入することでキメラマウスを得て、成体のfloxマウス作製に成功した。これによりこれまで全身の欠損マウスでしか解析できなかったmiR-33の機能を臓器・細胞ごとに解析できるようになった。Cre-loxPシステムを用いて、このfloxマウスと心臓線維芽細胞特異的Creを発現するマウスを掛け合わせることで、心臓線維芽細胞特異的にmiR-33を欠損したマウスを作製した。この特異的欠損マウスにおいても、同様に線維化の軽減を認めた。これらの結果を報告するため、論文化の準備中である。

Heart failure, heart muscle cells, vascular cells, inflammatory cells, etc. are interconnected, inflammation, inflammation, and vascular maintenance. Special, linear dimension of the relevant parts of the solution is not clear. MicroRNA-33(miR-33) has been shown to be a therapeutic target for atherosclerosis and may be clinically useful. MiRs-33 target genes are important for intracellular and membrane regulation and are deeply involved in inflammation. The possibility of a new treatment is discussed. We have isolated miR-33 and confirmed that it is not fully functional. The reason why I am so angry is that I am not happy. When the laboratory is alone, miR-33 is deficient in its control, and its function analysis is necessary to investigate and control the specific deficiency of miR-33. ES cells were successfully manufactured using the same set of flox alleles as ES cells. The function of miR-33 is analyzed in organs and cells. Cre-loxP gene expression is controlled by the gene expression of miR-33, which is specific to cell growth. This is a special kind of loss. Report on the results of the discussion and preparation of the culture.

项目成果

MicroRNA-33 promotes cardiac fibrosis by maintaining cellular lipid homeostasis.

MicroRNA-33 通过维持细胞脂质稳态来促进心脏纤维化。

• 发表时间: 2016
• 作者: Masataka Nishiga;Takahiro Horie;Yasuhide Kuwabara;Osamu Baba;Tetsushi Nakao;Tomohiro Nishino;Daihiko Hakuno;Yasuhiro Nakashima;Koji Hasegawa;Toru Kita;Takeshi Kimura;Koh Ono.
• 通讯作者: Koh Ono.