Ｂ細胞性腫瘍の発生および病型決定に関わるサイクリンＤ１の役割の解明

阐明细胞周期蛋白 D1 在 B 细胞肿瘤的发生和疾病类型确定中的作用

• 批准号: 14J05725
• 负责人: 有馬 浩史
• 金额: $ 1.09万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2014
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2014-04-25 至 2016-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-14J05725/
• 关键词: 悪性リンパ腫; 多発性骨髄腫; サイクリンD1

恒常的なサイクリンD1の過剰発現により、B細胞由来の腫瘍を発生するマウスモデルを作出するため、現在、ROSA26遺伝子と、2つのloxP配列で挟まれた転写停止配列にマウスサイクリンD1 cDNAをつないだ導入遺伝子との、相同組み替えによる遺伝子改変マウスの作製を準備中である。一方で、これまでの研究結果および遺伝子発現情報データベースの解析から、悪性腫瘍においてサイクリンD1の発現を直接的に促進する転写調節因子として、Notchシグナルの活性化が重要である可能性が考えられた。そこで我々は、Creリコンビナーゼ発現後にマウス活性型Notch（細胞内ドメイン）を恒常的に過剰発現するコンディショナルトランスジェニックマウスを得て、B細胞でNotchシグナルが活性化するモデルマウスを作製し、その形質解析を行った。本モデルマウスのB細胞では、サイクリンD1の発現上昇に加え、癌遺伝子のひとつであるMYCの発現上昇が認められた。また興味深いことに、胚中心B細胞のアポトーシスの低下および数の増加が認められ、NotchシグナルがB細胞性腫瘍の発生を促す可能性が示唆された。更に、本モデルマウスのB細胞でマイクロアレイによる遺伝子発現解析および細胞内免疫蛍光染色を行った結果、炎症抑制性サイトカインであるIL-10産生の増強が確認された。CD40リガンドおよびNotchリガンドを共発現させたフィーダー細胞上で、野生型マウスのB細胞を培養した場合でも、同様にIL-10産生の増加が認められた。このIL-10の増加は、成熟B細胞性腫瘍の免疫エスケープ機構に関わる可能性が示唆された。これらの実験結果から、NotchシグナルがサイクリンD1、MYCおよびIL-10の発現誘導を通じて、B細胞性腫瘍の発生を促す可能性が示唆された。今後速やかにこれらの研究成果の学会発表および論文発表を行う予定である。

Constant な サ イ ク リ ン D1 の before turning 発 now に よ り, B cell origin の is swollen sores を 発 raw す る マ ウ ス モ デ ル を make す る た め, now, ROSA26 heritage 伝 と, 2 つ の loxP match column で carry ま れ た planning write stop match column に マ ウ ス サ イ ク リ ン D1 Traces of cDNA を つ な い だ import 伝 son と の, the same group for え み に よ る heritage 伝 child change - マ ウ ス の system を preparation of で あ る. Side で, こ れ ま で の results お よ び heritage 伝 son 発 now intelligence デ ー タ ベ ー ス の parsing か ら, 悪 sex is swollen sores に お い て サ イ ク リ ン D1 の 発 を now directly に promote す る planning write adjustment factor と し て, Notch シ グ ナ ル の activeness が important で あ る possibility が exam え ら れ た. そ こ で I 々 は, Cre リ コ ン ビ ナ ー ゼ 発 now after に マ ウ ス activity type Notch (cell ド メ イ ン) を constant に before turning 発 now す る コ ン デ ィ シ ョ ナ ル ト ラ ン ス ジ ェ ニ ッ ク マ ウ ス を て, B cells で Notch シ グ ナ ル が activeness す る モ デ ル マ ウ ス を as し, そ の character line analytical を っ た. This モ デ ル マ ウ ス の B cells で は, サ イ ク リ ン D1 の 発 now rise に え, cancer but 伝 の ひ と つ で あ る MYC の 発 now rising が recognize め ら れ た. Interests deep い ま た こ と に, germinal center B cell の ア ポ ト ー シ ス の low お よ び Numbers is の raised が recognize め ら れ, Notch シ グ ナ ル が B cell sex is swollen sores の 発 raw を promote が す possibility in stopping さ れ た. More に, this モ デ ル マ ウ ス の B cells で マ イ ク ロ ア レ イ に よ る heritage 伝 son 発 now parse お よ び cellular immune 蛍 light dyeing line を っ た results, inflammation inhibitory サ イ ト カ イ ン で あ る IL - 10 の raised strong が confirm さ れ た. CD40 リ ガ ン ド お よ び Notch リ ガ ン ド を 発 now total さ せ た フ ィ ー ダ ー cells で, wild type マ ウ ス の B cell を culture し た occasions で も, with others in に IL - 10 produce の raised が recognize め ら れ た. The <s:1> <s:1> IL-10 <e:1> increases <s:1> and mature B-cell abscesses <s:1> immune エスケ プ プ institutions に and is associated with the わる possibility が indicates された. こ れ ら の be 験 results か ら, Notch シ グ ナ ル が サ イ ク リ ン D1, MYC お よ び IL - 10 の 発 now induced を tong じ て, B cells swollen sores の 発 raw を promote が す possibility in stopping さ れ た. In the future, the research results of や, に, <s:1>, れら, <s:1> will be published by the society, および papers will be published, を will be published, and う will be approved である.

项目成果

Expression of AID in neoplastic cells correlates with disease severity and worse outcome of DLBCL.

肿瘤细胞中 AID 的表达与 DLBCL 的疾病严重程度和较差结果相关。

• 发表时间: 2014
• 作者: Arima H;Fujimoto M;Kishimoto W;Nishikori M;Hishizawa M;Kitano T;Kondo T;Kadowaki N;Haga H;Akifumi-Takaori K.
• 通讯作者: Akifumi-Takaori K.