遺伝・環境要因相互作用モデルを用いた精神的ストレスの脳神経基盤の解明と創薬研究

前年度までに、エンカウンター試験法を用いて、薬物連用モデルであるメタンフェタミン(METH)ならびにコカイン誘発行動感作マウスの精神的ストレス応答性を解析してきた。その中で、METHおよびコカイン誘発行動感作マウスがエンカウンター刺激により多動を示すことを見出した。またMETH誘発行動感作マウスの示す多動には、前頭前野のドパミン(DA)およびセロトニン(5-HT)神経系の活性化が関与する可能性を示した。本年度は、薬物依存におけるフラッシュバック現象のより詳細なメカニズムの解明を目指し、検討を行った。DA神経毒である6-hydroxydopamineをMETH誘発行動感作マウスの脳局所に投与し、エンカウンター誘発多動に与える影響を解析した結果、前頭前野特異的なDA神経破壊によって、METH誘発行動感作マウスのエンカウンター刺激による多動が抑制された。つづいて、METH誘発行動感作マウスのエンカウンター誘発多動における5-HTおよびDA受容体の関与を明らかにするため、各種受容体拮抗薬の影響について検討を行った。その結果、5-HT2A受容体拮抗薬によりエンカウンター誘発多動が抑制されたが、5-HT2C受容体拮抗薬は影響を与えなかった。DA受容体に関しては、D1/5受容体拮抗薬がエンカウンター誘発多動を抑制したが、D2/3受容体拮抗薬は影響を与えなかった。さらに、METH誘発行動感作マウスで影響がみられた薬物に関して、コカイン誘発行動感作マウスに対する作用についても同様の解析を行った。コカイン誘発行動感作マウスにおいて、前頭前野特異的な5-HTまたはDA神経破壊によりエンカウンター誘発多動が抑制されることや、5-HT2A受容体拮抗薬、D1/5受容体拮抗薬等によってエンカウンター誘発多動が抑制されることが明らかとなった。これらの結果はMETH誘発行動感作マウスでの結果と同様であり、両薬物依存モデルにおいて、エンカウンターによる異常行動の発現に、共通する神経基盤が存在することが示唆された。

前年度までに、エンカウンター試験法を用いて、薬物連用モデルであるメタンフェタミン(METH)ならびにコカイン誘発行動感作マウスの精神的ストレス応答性を解析してきた。その中で、METHおよびコカイン誘発行動感作マウスがエンカウンター刺激により多動を示すことを見出した。またMETH誘発行動感作マウスの示す多動には、前頭前野のドパミン(DA)およびセロトニン(5-HT)神経系の活性化が関与する可能性を示した。本年度は、薬物依存におけるフラッシュバック現象のより詳細なメカニズムの解明を目指し、検討を行った。DA神経毒である6-hydroxydopamineをMETH誘発行動感作マウスの脳局所に投与し、エンカウンター誘発多動に与える影響を解析した結果、前頭前野特異的なDA神経破壊によって、METH誘発行動感作マウスのエンカウンター刺激による多動が抑制された。つづいて、METH誘発行動感作マウスのエンカウンター誘発多動における5-HTおよびDA受容体の関与を明らかにするため、各種受容体拮抗薬の影響について検討を行った。その結果、5-HT2A受容体拮抗薬によりエンカウンター誘発多動が抑制されたが、5-HT2C受容体拮抗薬は影響を与えなかった。DA受容体に関しては、D1/5受容体拮抗薬がエンカウンター誘発多動を抑制したが、D2/3受容体拮抗薬は影響を与えなかった。さらに、METH誘発行動感作マウスで影響がみられた薬物に関して、コカイン誘発行動感作マウスに対する作用についても同様の解析を行った。コカイン誘発行動感作マウスにおいて、前頭前野特異的な5-HTまたはDA神経破壊によりエンカウンター誘発多動が抑制されることや、5-HT2A受容体拮抗薬、D1/5受容体拮抗薬等によってエンカウンター誘発多動が抑制されることが明らかとなった。これらの結果はMETH誘発行動感作マウスでの結果と同様であり、両薬物依存モデルにおいて、エンカウンターによる異常行動の発現に、共通する神経基盤が存在することが示唆された。