遺伝・環境要因相互作用モデルを用いた精神的ストレスの脳神経基盤の解明と創薬研究

使用遗传和环境因素相互作用模型阐明精神压力和药物发现研究的神经学基础

• 批准号: 14J06155
• 负责人: 田中 辰典
• 金额: $ 1.79万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2014
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2014-04-25 至 2017-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-14J06155/
• 关键词: 精神的ストレス; エンカウンター刺激; 覚せい剤; メタンフェタミン; コカイン; 大脳皮質前頭前野; ドパミン; セロトニン; 個体間相互作用; 薬物依存; 精神疾患; ストレス; 動物モデル

前年度までに、エンカウンター試験法を用いて、薬物連用モデルであるメタンフェタミン(METH)ならびにコカイン誘発行動感作マウスの精神的ストレス応答性を解析してきた。その中で、METHおよびコカイン誘発行動感作マウスがエンカウンター刺激により多動を示すことを見出した。またMETH誘発行動感作マウスの示す多動には、前頭前野のドパミン(DA)およびセロトニン(5-HT)神経系の活性化が関与する可能性を示した。本年度は、薬物依存におけるフラッシュバック現象のより詳細なメカニズムの解明を目指し、検討を行った。DA神経毒である6-hydroxydopamineをMETH誘発行動感作マウスの脳局所に投与し、エンカウンター誘発多動に与える影響を解析した結果、前頭前野特異的なDA神経破壊によって、METH誘発行動感作マウスのエンカウンター刺激による多動が抑制された。つづいて、METH誘発行動感作マウスのエンカウンター誘発多動における5-HTおよびDA受容体の関与を明らかにするため、各種受容体拮抗薬の影響について検討を行った。その結果、5-HT2A受容体拮抗薬によりエンカウンター誘発多動が抑制されたが、5-HT2C受容体拮抗薬は影響を与えなかった。DA受容体に関しては、D1/5受容体拮抗薬がエンカウンター誘発多動を抑制したが、D2/3受容体拮抗薬は影響を与えなかった。さらに、METH誘発行動感作マウスで影響がみられた薬物に関して、コカイン誘発行動感作マウスに対する作用についても同様の解析を行った。コカイン誘発行動感作マウスにおいて、前頭前野特異的な5-HTまたはDA神経破壊によりエンカウンター誘発多動が抑制されることや、5-HT2A受容体拮抗薬、D1/5受容体拮抗薬等によってエンカウンター誘発多動が抑制されることが明らかとなった。これらの結果はMETH誘発行動感作マウスでの結果と同様であり、両薬物依存モデルにおいて、エンカウンターによる異常行動の発現に、共通する神経基盤が存在することが示唆された。

Before the annual ま で に, エ ン カ ウ ン タ ー を test method with い て, 薬 Ed モ デ ル で あ る メ タ ン フ ェ タ ミ ン (METH) な ら び に コ カ イ ン 発 action lure feeling as マ ウ ス の spirit ス ト レ ス 応 a sexual を parsing し て き た. そ の で, METH お よ び コ カ イ ン 発 action lure feeling as マ ウ ス が エ ン カ ウ ン タ ー stimulus に よ り hyperactivity を shown す こ と を shows し た. ま た METH 発 action lure feeling as マ ウ ス の shown す hyperactivity に は, ahead of the former wild の ド パ ミ ン (DA) お よ び セ ロ ト ニ ン (5 - HT) god 経 の activeness が masato and す を る possibility in し た. This year, the <s:1> and drug-dependent におけるフラッシュバッ and <s:1> phenomena are explained in detail in なメカニズム, を, を, を and った. DA god 経 poison で あ る 6 - hydroxydopamine を METH 発 action lure feeling as マ ウ ス の 脳 bureau に cast and し エ ン カ ウ ン タ ー 発 hyperactivity に and lure え る effect を resolution し た results, ahead before the wild specific な DA 経 broken god 壊 に よ っ て, METH 発 action lure feeling マ ウ ス の エ ン カ ウ ン タ ー stimulus に よ る hyperactivity Youdaoplaceholder0 inhibits された. つ づ い て, METH 発 action lure feeling マ ウ ス の エ ン カ ウ ン タ ー 発 lure hyperactivity に お け る 5 - HT お よ び DA by let body の masato Ming ら を か に す る た め, all kinds of the capacity of body antagonism 薬 の influence に つ い て 検 line for を っ た. そ の results, 5 - HT2A let body antagonism 薬 に よ り エ ン カ ウ ン タ ー 発 lure hyperactivity が inhibit さ れ た が, 5 - HT2C let body antagonism 薬 は influence を and え な か っ た. DA by let body に masato し て は, D1/5 let body antagonism 薬 が エ ン カ ウ ン タ ー 発 lure hyperactivity を inhibit し た が, D2/3 let body antagonism 薬 は influence を and え な か っ た. さ ら に, METH 発 action lure feeling マ ウ ス で influence が み ら れ た 薬 content に masato し て, コ カ イ ン 発 action lure feeling as マ ウ ス に す seaborne る role に つ い て も with others in line analytical を の っ た. コ カ イ ン 発 action lure feeling as マ ウ ス に お い て, ahead of the former wild specific な 5 - HT ま た は DA 経 broken god 壊 に よ り エ ン カ ウ ン タ ー 発 lure hyperactivity が inhibit さ れ る こ と や, 5 - HT2A 薬 let body antagonism, D1/5 by 薬 let body antagonism に よ っ て エ ン カ ウ ン タ ー 発 lure hyperactivity が inhibit さ れ る こ と が Ming ら か と な っ た. こ れ ら の results は METH 発 action lure feeling as マ ウ ス で と の results with others in で あ り, struck 薬 content dependent モ デ ル に お い て, エ ン カ ウ ン タ ー に よ る abnormal action の 発 に, common す る 経 base plate が god exists す る こ と が in stopping さ れ た.

项目成果

Anti-anhedonic effect of selective serotonin reuptake inhibitors with affinity for sigma-1 receptors in picrotoxin-treated mice

与 sigma-1 受体有亲和力的选择性血清素再摄取抑制剂对印防己毒素处理的小鼠的抗快感缺乏作用

• DOI: 10.1111/bph.13692
• 发表时间: 2017
• 期刊: British Journal of Pharmacology
• 影响因子: 7.3
• 作者: Hasebe S;Ago Y;Watabe Y;Oka S;Hiramatsu N;Tanaka T;Umehara C;Hashimoto H;Takuma K;Matsuda T
• 通讯作者: Matsuda T

精神刺激薬反復投与マウスのマウス間相互作用の異常

反复给予精神兴奋剂的小鼠出现异常的小鼠-小鼠相互作用

• 发表时间: 2014
• 作者: 田中辰典;吾郷由希夫;井本絵実奈;田熊一敞;松田敏夫
• 通讯作者: 松田敏夫

大阪大学大学院薬学研究科神経薬理学分野ホームページ

大阪大学研究生院药学研究科神经药理学系主页

マウス活動期における拘束ストレスは抗不安作用を示す

小鼠活动期的束缚应激表现出抗焦虑作用

• 发表时间: 2015
• 作者: 田中辰典;太田友樹;大住康晃;長谷部茂;尾中勇祐;橋本均;松田敏夫;田熊一敞;吾郷由希夫
• 通讯作者: 吾郷由希夫

夜間拘束ストレスの抗不安作用

夜间束缚应激的抗焦虑作用

• 发表时间: 2015
• 作者: 田中辰典;太田友樹;長谷部茂;吾郷由希夫;田熊一敞;松田敏夫
• 通讯作者: 松田敏夫