オプトジェネティクスを用いた慢性痛における下行性疼痛制御系の意義の解明

慢性痛の本態である負の情動は患者の生活の質を著しく低下させるだけでなく、痛覚過敏を引き起こし、痛みの悪循環を形成する。しかし、痛み情動回路と痛覚過敏を生じる神経機構との連関メカニズムは未解明である。負情動の形成機構の一つとして脊髄後角浅層から侵害受容情報を受ける外側腕傍核（LPB）と情動の中枢である扁桃体中心核（CeA）外側外包部（CeC）の間のシナプス伝達の増強があげられる。昨年度、本研究では脳スライスにおけるパッチクランプ記録と光遺伝学的手法を用いて、選択的にLPB由来入力を活性化し、炎症性疼痛モデルにおいてLPB-CeCシナプス伝達が増強することを明らかにした。また、LPBからCeCニューロンへ直接的な興奮性入力と間接的な抑制性入力があり、LPB由来入力がCeA局所回路に影響を及ぼす可能性が示された。そこで、本年度はLPB由来入力がCeAの出力核である内側核（CeM）に及ぼす影響と、CeM由来入力の選択的活性化が下行性疼痛制御系の起始核である中脳水道周囲灰白質（PAG）ニューロンに及ぼす影響を評価した。CeMニューロンがLPBからの単シナプス興奮性入力に加え、それ以上に強い持続的な多シナプス抑制性入力を受ける事実を見出し、国際学術誌で公表した。また、吻側延髄腹側核に投射するニューロンが多く存在する腹外側PAGニューロンからCeMからの単シナプス抑制性入力を記録することに成功した（論文公表準備中）。現在、坐骨神経絞扼による神経障害性疼痛モデルでのCeM-PAGシナプス伝達の可塑的変化を解析中で、今後はシナプス伝達に及ぼす生理活性物質の効果に対する慢性痛の影響などの詳細な解析を進める。本研究で確立した、CeMからPAGへの投射神経を特異的に活性化してその応答を評価する実験系は、慢性痛における痛み情動回路と下行性疼痛制御系の連関の可塑的変化の解明に貢献すると期待される。

慢性痛の本態である負の情動は患者の生活の質を著しく低下させるだけでなく、痛覚過敏を引き起こし、痛みの悪循環を形成する。しかし、痛み情動回路と痛覚過敏を生じる神経機構との連関メカニズムは未解明である。負情動の形成機構の一つとして脊髄後角浅層から侵害受容情報を受ける外側腕傍核（LPB）と情動の中枢である扁桃体中心核（CeA）外側外包部（CeC）の間のシナプス伝達の増強があげられる。昨年度、本研究では脳スライスにおけるパッチクランプ記録と光遺伝学的手法を用いて、選択的にLPB由来入力を活性化し、炎症性疼痛モデルにおいてLPB-CeCシナプス伝達が増強することを明らかにした。また、LPBからCeCニューロンへ直接的な興奮性入力と間接的な抑制性入力があり、LPB由来入力がCeA局所回路に影響を及ぼす可能性が示された。そこで、本年度はLPB由来入力がCeAの出力核である内側核（CeM）に及ぼす影響と、CeM由来入力の選択的活性化が下行性疼痛制御系の起始核である中脳水道周囲灰白質（PAG）ニューロンに及ぼす影響を評価した。CeMニューロンがLPBからの単シナプス興奮性入力に加え、それ以上に強い持続的な多シナプス抑制性入力を受ける事実を見出し、国際学術誌で公表した。また、吻側延髄腹側核に投射するニューロンが多く存在する腹外側PAGニューロンからCeMからの単シナプス抑制性入力を記録することに成功した（論文公表準備中）。現在、坐骨神経絞扼による神経障害性疼痛モデルでのCeM-PAGシナプス伝達の可塑的変化を解析中で、今後はシナプス伝達に及ぼす生理活性物質の効果に対する慢性痛の影響などの詳細な解析を進める。本研究で確立した、CeMからPAGへの投射神経を特異的に活性化してその応答を評価する実験系は、慢性痛における痛み情動回路と下行性疼痛制御系の連関の可塑的変化の解明に貢献すると期待される。