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エクソソームを介した細胞老化の発癌促進作用の解明

阐明外泌体介导的细胞衰老的致癌促进作用

基本信息

批准号：
14J10710
负责人：
高杉征樹
金额：
$ 2.58万
依托单位：
Osaka University (2015-2016)Japanese Foundation for Cancer Research (2014)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2014
资助国家：
日本
起止时间：
2014-04-25 至 2017-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-14J10710/
关键词：
細胞老化エクソソーム

项目摘要

正常な哺乳動物細胞には過度のDNA損傷のような異常を感知し増殖を停止する事で自身の癌化を抑制する細胞老化と呼ばれる機構が備わっている。皮肉な事に、加齢と共に生体内に蓄積する老化細胞は、逆に周辺組織の老化や癌化を促進してしまう場合がある。この為、老化細胞から分泌される因子とその作用を明らかにする事が様々な加齢性疾患の発症機序を理解する基礎として重要である。一方で近年、細胞が分泌するエクソソームと呼ばれる小胞が細胞間コミュニケーションに重要である事が明らかにされつつある。しかしながら、老化細胞が分泌するエクソソームの機能についてはこれまで報告が無かった。本研究では、老化細胞が分泌するエクソソームに含まれるタンパク質を網羅的に解析する事で、細胞老化に伴い特にEPHA2がエクソソーム上に増加している事が明らかにした。老化細胞が分泌するエクソソーム上のEPHA2は、癌細胞でしばしば発現が亢進しているEFNA1に結合し、癌細胞中でErkシグナルを活性化させ、増殖を促進させた。老化細胞におけるEPHA2の細胞膜からエクソソームへの選択的な取込みは高レベルの酸化ストレス下でのPTP1Bホスファターゼの失活に伴うEPHA2のリン酸化によっていた。本研究から、老化細胞による周辺細胞の癌化の促進にはエクソソーム、特にその中のEPHA2が重要である事が明らかになった。また興味深い事に、乳がん患者と卵巣がん患者のがん間質細胞ではEPHA2の発現増加が認められ、本研究で明らかにされたエクソソームEPHA2の作用がヒトにおける発癌にも関わっている可能性が示唆された。

Normal mammalian cells respond to excessive DNA damage, abnormal sensing, and growth inhibition, and cellular aging. There are many occasions when aging cells accumulate in the body due to physical and chemical problems, and conversely, aging and canceration of surrounding tissues are promoted. This is essential for understanding the role of factors secreted by aging cells in the development of chronic diseases. In recent years, cell secretion has become more and more important. The aging cells are secreted and the function is not reported. This research provides an analysis of the hidden elements that are secreted by aging cells, and makes it clear that cell aging is accompanied by special features that are added to the EPHA2 ecosystem. EPHA2 in aging cells is secreted in response to increased expression of EFNA1 in cancer cells, and activation of ERK in cancer cells promotes proliferation. The cell membrane of EPHA2 in aging cells is divided into two parts: the first part is the inactivation of PTP1B, the second part is the inactivation of EPHA2. This study is aimed at promoting the carcinogenesis of peripheral cells in aging cells. This study demonstrates the possibility that the role of EPHA2 in cancer development may be related to the increased expression of EPHA2 in stromal cells of breast cancer patients and breast cancer patients.