エクソソームを介した細胞老化の発癌促進作用の解明

正常な哺乳動物細胞には過度のDNA損傷のような異常を感知し増殖を停止する事で自身の癌化を抑制する細胞老化と呼ばれる機構が備わっている。皮肉な事に、加齢と共に生体内に蓄積する老化細胞は、逆に周辺組織の老化や癌化を促進してしまう場合がある。この為、老化細胞から分泌される因子とその作用を明らかにする事が様々な加齢性疾患の発症機序を理解する基礎として重要である。一方で近年、細胞が分泌するエクソソームと呼ばれる小胞が細胞間コミュニケーションに重要である事が明らかにされつつある。しかしながら、老化細胞が分泌するエクソソームの機能についてはこれまで報告が無かった。本研究では、老化細胞が分泌するエクソソームに含まれるタンパク質を網羅的に解析する事で、細胞老化に伴い特にEPHA2がエクソソーム上に増加している事が明らかにした。老化細胞が分泌するエクソソーム上のEPHA2は、癌細胞でしばしば発現が亢進しているEFNA1に結合し、癌細胞中でErkシグナルを活性化させ、増殖を促進させた。老化細胞におけるEPHA2の細胞膜からエクソソームへの選択的な取込みは高レベルの酸化ストレス下でのPTP1Bホスファターゼの失活に伴うEPHA2のリン酸化によっていた。本研究から、老化細胞による周辺細胞の癌化の促進にはエクソソーム、特にその中のEPHA2が重要である事が明らかになった。また興味深い事に、乳がん患者と卵巣がん患者のがん間質細胞ではEPHA2の発現増加が認められ、本研究で明らかにされたエクソソームEPHA2の作用がヒトにおける発癌にも関わっている可能性が示唆された。

正常な哺乳動物細胞には過度のDNA損傷のような異常を感知し増殖を停止する事で自身の癌化を抑制する細胞老化と呼ばれる機構が備わっている。皮肉な事に、加齢と共に生体内に蓄積する老化細胞は、逆に周辺組織の老化や癌化を促進してしまう場合がある。この為、老化細胞から分泌される因子とその作用を明らかにする事が様々な加齢性疾患の発症機序を理解する基礎として重要である。一方で近年、細胞が分泌するエクソソームと呼ばれる小胞が細胞間コミュニケーションに重要である事が明らかにされつつある。しかしながら、老化細胞が分泌するエクソソームの機能についてはこれまで報告が無かった。本研究では、老化細胞が分泌するエクソソームに含まれるタンパク質を網羅的に解析する事で、細胞老化に伴い特にEPHA2がエクソソーム上に増加している事が明らかにした。老化細胞が分泌するエクソソーム上のEPHA2は、癌細胞でしばしば発現が亢進しているEFNA1に結合し、癌細胞中でErkシグナルを活性化させ、増殖を促進させた。老化細胞におけるEPHA2の細胞膜からエクソソームへの選択的な取込みは高レベルの酸化ストレス下でのPTP1Bホスファターゼの失活に伴うEPHA2のリン酸化によっていた。本研究から、老化細胞による周辺細胞の癌化の促進にはエクソソーム、特にその中のEPHA2が重要である事が明らかになった。また興味深い事に、乳がん患者と卵巣がん患者のがん間質細胞ではEPHA2の発現増加が認められ、本研究で明らかにされたエクソソームEPHA2の作用がヒトにおける発癌にも関わっている可能性が示唆された。