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酸素結束型二方向性マクロジオライド天然物の合成と活性のスイッチング機構の解明

氧结合双向大二内酯天然产物的合成和活性转换机制的阐明

基本信息

批准号：
14J11520
负责人：
君嶋葵
金额：
$ 1.09万
依托单位：
Kitasato University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2014
资助国家：
日本
起止时间：
2014-04-25 至 2016-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

Luminamicin (1)は北里研究所の大村らによって、Streptomyces sp. OMR-59株の培養液より嫌気性菌、特にClostridium difficile (以下C. difficile)に選択的な抗菌活性を示す化合物として見出された。C. difficileは抗生物質による治療で腸の常在菌のバランスが崩れた際に異常に増え、偽膜性大腸炎や中毒性巨大結腸症などを引き起こすとされ、大変危険な菌として警戒を強められている。以上のことから1が新規抗嫌気性菌薬として期待できるものと考え、本研究の最終目標を新規抗感染症薬の創製に定め、まずその構造活性相関の解明を目的にLuminamicin (1)の合成研究に着手することとした。まず、先に確立した手法により得られるカルボン酸に対し、別途調製したスルホニル基を有するアルコールとのエステル化を行いエステルとした。次に、分子内Juliaカップリングを試みた。本反応条件では、分子内に多くの酸性プロトンが存在する中で、いかに副反応を抑え、選択的にスルホナートを形成させるかが望みの10員環を構築する鍵となる。そのような考えのもと検討を行い、低温下、LHMDSを作用させると、興味深いことにヘミアセタールが得られた。そこで、ヘミアセタールからの環拡大反応による10員環構築を試みることとした。即ち、再度、塩基処理を行うことにより、β-ヒドロキシスルホンからのレトロJuliaカップリングを経由したスルホナートが形成出来れば、環拡大反応により10員環ラクトンの構築が可能となるのではないかと考えた。種々検討の結果、塩基としてDBU用いると、期待どおりα-ヒドロキシスルホンから環拡大反応が進行し、10員環ラクトンを得ることができた。これにより、酸素架橋シスデカリン含有10員環ラクトンの構築を達成した。

Luminamycin (1) is the culture medium of Streptomyces sp. OMR-59 strain in Kitasato Research Institute. The antibacterial activity of selected compounds was demonstrated. C. Difficile is an antibiotic that can be used to treat intestinal diseases, such as acute colitis, pseudomembranous colitis, and toxic megacolon. Based on the above discussion, we are looking forward to the creation of new anti-microbial drugs. The ultimate goal of this research is to create new anti-infectious drugs, and to study the synthesis of Luminacin (1) for the purpose of clarifying the structure and activity related to it. The first step is to establish a method of communication between the two parties. Sub-molecular Julia The reaction conditions are that there are many acidic molecules in the molecule, and the formation of 10-membered rings in the molecule is expected. In addition, it is necessary to study the effects of low temperature and LHMDS on the environment. A 10-member ring is constructed. That is, the formation of a 10-member ring structure is possible due to the formation of a ring structure. The results of the investigation, the basis of the investigation, the expectation of the investigation, the investigation, the investigation. The structure of the 10-membered ring bridge was achieved.