酸素結束型二方向性マクロジオライド天然物の合成と活性のスイッチング機構の解明

Luminamicin (1)は北里研究所の大村らによって、Streptomyces sp. OMR-59株の培養液より嫌気性菌、特にClostridium difficile (以下C. difficile)に選択的な抗菌活性を示す化合物として見出された。C. difficileは抗生物質による治療で腸の常在菌のバランスが崩れた際に異常に増え、偽膜性大腸炎や中毒性巨大結腸症などを引き起こすとされ、大変危険な菌として警戒を強められている。以上のことから1が新規抗嫌気性菌薬として期待できるものと考え、本研究の最終目標を新規抗感染症薬の創製に定め、まずその構造活性相関の解明を目的にLuminamicin (1)の合成研究に着手することとした。まず、先に確立した手法により得られるカルボン酸に対し、別途調製したスルホニル基を有するアルコールとのエステル化を行いエステルとした。次に、分子内Juliaカップリングを試みた。本反応条件では、分子内に多くの酸性プロトンが存在する中で、いかに副反応を抑え、選択的にスルホナートを形成させるかが望みの10員環を構築する鍵となる。そのような考えのもと検討を行い、低温下、LHMDSを作用させると、興味深いことにヘミアセタールが得られた。そこで、ヘミアセタールからの環拡大反応による10員環構築を試みることとした。即ち、再度、塩基処理を行うことにより、β-ヒドロキシスルホンからのレトロJuliaカップリングを経由したスルホナートが形成出来れば、環拡大反応により10員環ラクトンの構築が可能となるのではないかと考えた。種々検討の結果、塩基としてDBU用いると、期待どおりα-ヒドロキシスルホンから環拡大反応が進行し、10員環ラクトンを得ることができた。これにより、酸素架橋シスデカリン含有10員環ラクトンの構築を達成した。

Luminamicin (1)は北里研究所の大村らによって、Streptomyces sp. OMR-59株の培養液より嫌気性菌、特にClostridium difficile (以下C. difficile)に選択的な抗菌活性を示す化合物として見出された。C. difficileは抗生物質による治療で腸の常在菌のバランスが崩れた際に異常に増え、偽膜性大腸炎や中毒性巨大結腸症などを引き起こすとされ、大変危険な菌として警戒を強められている。以上のことから1が新規抗嫌気性菌薬として期待できるものと考え、本研究の最終目標を新規抗感染症薬の創製に定め、まずその構造活性相関の解明を目的にLuminamicin (1)の合成研究に着手することとした。まず、先に確立した手法により得られるカルボン酸に対し、別途調製したスルホニル基を有するアルコールとのエステル化を行いエステルとした。次に、分子内Juliaカップリングを試みた。本反応条件では、分子内に多くの酸性プロトンが存在する中で、いかに副反応を抑え、選択的にスルホナートを形成させるかが望みの10員環を構築する鍵となる。そのような考えのもと検討を行い、低温下、LHMDSを作用させると、興味深いことにヘミアセタールが得られた。そこで、ヘミアセタールからの環拡大反応による10員環構築を試みることとした。即ち、再度、塩基処理を行うことにより、β-ヒドロキシスルホンからのレトロJuliaカップリングを経由したスルホナートが形成出来れば、環拡大反応により10員環ラクトンの構築が可能となるのではないかと考えた。種々検討の結果、塩基としてDBU用いると、期待どおりα-ヒドロキシスルホンから環拡大反応が進行し、10員環ラクトンを得ることができた。これにより、酸素架橋シスデカリン含有10員環ラクトンの構築を達成した。