シグナル伝達の時間パターンから解明するリガンド選択的な遺伝子発現機構

从信号转导的时间模式阐明配体选择性基因表达机制

基本信息

批准号：
14J12344
负责人：
土屋貴穂
金额：
$ 2.05万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2014
资助国家：
日本
起止时间：
2014-04-25 至 2017-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

細胞は、上流における数十分スケールのシグナル伝達活性から下流において数時間から数日スケールの遺伝子発現の誘導へと上流の情報をデコード処理しており、分化や増殖などの細胞運命を制御している。しかしながら、そのような時間スケールの異なるシステムを同定する手法は提案されていなかった。そこで、圧縮センシングという工学で画像修復や超解像に広く用いられているスパースなデータから信号の修復を行いながら信号処理する技術を応用することで、時間スケールの異なる時系列データからでも欠損しているデータを信号修復しながらシステム同定を行った。本研究においては神経分化の研究に用いられているPC12細胞を用い、ERKとCREBリン酸化および、初期応答遺伝子Immediate Early Genes産物、PC12細胞において表現型である神経突起身長と相関があるデコーダー遺伝子のmRNA発現のスパースな時系列データを計測した。これらスパースな時系列データをもとにシステム同定を行い、経路未知であったこれら分子間のネットワーク推定を行った。さらに、システム同定に用いた数理モデルからは応答の感度特性とどの程度信号が効率よく伝わっているかというゲイン特性、どの程度応答が遅れるかという指標になる時定数を定量した。同定したシステムは薬剤による摂動実験によって検証することができ、時間スケールが異なってスパースな時系列データしか計測できない系においてもシステム同定を行うことのできる手法を開発することができた。

细胞从上游的信号传导活性在下游的几十个尺度下游的信号传导下游解码，以在下游的小时至几天的范围内诱导基因表达，从而控制细胞命运，例如分化和增殖。但是，尚未提出任何方法来识别具有不同时间尺度的系统。因此，通过应用一项在修复稀疏数据的信号时使用信号处理的技术，该技术被广泛用于图像修复和超分辨率工程中，该系统也可以在修复丢失的数据的同时，即使从具有不同时间尺度的时间序列数据来修复丢失的数据。在这项研究中，使用用于神经分化研究的PC12细胞测量ERK和CREB磷酸化的稀疏时间序列数据，以及早期反应基因的mRNA表达，即时早期基因和解码器基因，这些基因与PC12细胞中的表型神经素高度相关。基于这些稀疏的时间序列数据，估计了系统的系统，并估计了这些分子之间的网络。此外，从用于系统识别的数学模型，响应的灵敏度特征，增益特征，有效传输信号的程度以及作为延迟响应延迟多长时间的时间常数的定量。可以通过药物扰动实验来验证已识别的系统，并开发了一种方法，即使在不同时间尺度的系统中也可以执行系统识别，并且只能测量稀疏时间序列数据。

项目成果

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专利数量（0）

Time-Series Data-Driven Modeling approach for Temporal Decoding of Cellular Signal Transduction in differentiation of PC12 cells

PC12 细胞分化过程中细胞信号转导的时间序列数据驱动建模方法

DOI：
发表时间：
2014
期刊：
影响因子：
0
作者：
Tsuchiya;T.;Kudo;T.;Uda;S.;Wada;T.;Karasawa;Y.;Fujii;M.;Saito;T. H.;and Kuroda;S.
通讯作者：
S.

Robustness of MEK-ERK Dynamics and Origins of Cell-to-Cell Variability in MAPK Signaling.

DOI：
10.1016/j.celrep.2016.05.024
发表时间：
2016-06-14
期刊：
Cell reports
影响因子：
8.8
作者：
Filippi S;Barnes CP;Kirk PD;Kudo T;Kunida K;McMahon SS;Tsuchiya T;Wada T;Kuroda S;Stumpf MP
通讯作者：
Stumpf MP

Time-Series Data-Driven Modeling approach for Cellular Signal Transduction in differentiation of PC12 cells

PC12 细胞分化过程中细胞信号转导的时间序列数据驱动建模方法

DOI：
发表时间：
2014
期刊：
影响因子：
0
作者：
Tsuchiya;T.;Kudo;T.;Uda;S.;Wada;T.;Karasawa;Y.;Fujii;M.;Saito;T. H.;and Kuroda;S.
通讯作者：
S.

信号修復とデータドリブンモデルから解明するPC12細胞の神経分化誘導におけるシグナル伝達のデコーディングメカニズム

信号修复和数据驱动模型阐明PC12细胞神经分化诱导中信号转导的解码机制

DOI：
发表时间：
2015
期刊：
影响因子：
0
作者：
Filippi;S.;Barnes;C. P.;Kirk;P. D. W.;Kudo;T.;Kunida;K.;McMahon;S. S.;Tsuchiya;T.;Wada;T.;Kuroda;S.;and Stumpf;M. P. H.;長谷川豊;土屋貴穂,　国田勝行,　宇田新介,　工藤隆将,　唐沢康暉,　黒田真也;長谷川豊・伊藤万記夫;土屋貴穂,　国田勝行,　藤井雅史,　工藤隆将,　唐沢康暉,　宇田新介,　小西克巳,　黒田真也
通讯作者：
土屋貴穂,　国田勝行,　藤井雅史,　工藤隆将,　唐沢康暉,　宇田新介,　小西克巳,　黒田真也

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