Lysosomale Sphingomyelinase und Ceramidase: Strukturaufklärung, Pathobiochemie von Sphingolipidosen und Signaltransduktion

质膜鞘磷脂在神经酰胺酶（Ceramid，Cer）的鞘磷脂酶（sauren Sphingomyelinase，aSMase）的溶酶体中和在神经酰胺酶（sauren Ceramidase，aCerase）的激活体SAP-C和D的鞘磷脂酶（Sphingomyelinase，D）中被内吞。神经酰胺、鞘氨醇及其衍生物鞘氨醇-1-磷酸盐是信号分子，其功能不明显。Erbliche Defekte der aSMase und aCerase verursachen- abhängig von den jeweils verbleibenden Rest-Enzymaktivitäten- die verbeledenen neuronalen und visceralen Verlaufsformen der Niemann-Pick bzw.法伯·厄肯肯Mäusen胚胎中存在一种基因敲除。通过对酶和中性同工酶的功能分析，我们可以用一种新的常规基因敲除韦尔登的方法，用我们的小分子RNAi方法来敲除牛肝菌。ACerase的表达及其无效性Vorläufers的成分Kristallisation和Röntgenstrukturanze分析是一种生物物理学研究，Krankheitsursachen的分析也是一种韦尔登的解决方案。类似物的合成是一种新的亲脂性抑制剂，它是神经鞘磷脂酶的化学伴侣，是一种对患者敏感的酶的不良反应，也是一种新的亲脂性抑制剂。

Sphingomyelin der Plasmamembran wird nach Endozytose in den Lysosomen von der sauren Sphingomyelinase (aSMase) zu Ceramid (Cer) und dieses von der sauren Ceramidase (aCerase) in Gegenwart der Aktivatoren SAP-C und -D zu Sphingosin abgebaut. Ceramid, Sphingosin und sein Folgeprodukt Sphingosin-1-phosphat sind Signalmoleküle, deren Funktionen weitgehend unklar sind. Erbliche Defekte der aSMase und aCerase verursachen- abhängig von den jeweils verbleibenden Rest-Enzymaktivitäten- die verschiedenen neuronalen und visceralen Verlaufsformen der Niemann-Pick bzw. Farber Erkrankung. Ein Gen Knock-out der aCerase ist in Mäusen embryonal letal. Zur Funktionsanalyse beider Enzyme und ihrer neutralen Isoenzyme sollen verschiedene knock-out Zelllinien mit Hilfe von uns weiterentwickelter RNAi Methoden sowie eine konditionale knock-out Maus hergestellt werden. Die Expression der aCerase und ihres inaktiven Vorläufers dient ihrer Kristallisation und Röntgenstrukturanalyse sowie biophysikalischen Untersuchungen, die zur Analyse der Krankheitsursachen auch an Patientenenzymen durchgeführt werden sollen. Die Synthese von Analoga eines von uns neu gefundenen lipophilen Inhibitors soll chemische Chaperone der sauren Sphingomyelinase generieren, die die korrekte Faltung von faltungslabilen varianten Patientenenzymen unterstützen, und diese vor einem vorzeitigen Abbau bewahren.