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N-Acetylgalaktosaminyltransfer im Glykolipidstoffwechsel: Enzymstruktur und Entwicklung zellgängiger Hemmstoffe zur Behandlung menschlicher Erkrankungen

糖脂代谢中的N-乙酰半乳糖胺基转移：用于治疗人类疾病的酶结构和细胞穿透抑制剂的开发

基本信息

批准号：
5418113
负责人：
Professor Dr. Konrad Sandhoff
金额：
--
依托单位：
Kekulé-Institut für Organische Chemie und Biochemie
依托单位国家：
德国
项目类别：
Research Grants
财政年份：
2004
资助国家：
德国
起止时间：
2003-12-31 至 2005-12-31
项目状态：
已结题

来源：
https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/5418113?language=en
关键词：
Acetylgalaktosaminyltransfer im Glykolipidstoffwechsel Enzymstruktur und

项目摘要

Das Gangliosid GM2 wird unter Beteiligung einer GalNAc-Transferase biosynthetisiert und in Gegenwart des GM2-Aktivatorproteins durch die heterodimere b-Hexosaminidase A abgebaut. Erbliche Defekte im GM2-Abbau führen zu tödlichen Erbkrankheiten. Wir planen die Expression der löslichen katalytischen Domäne der GalNAc-Transferase mit dem Ziel, durch Röntgenstrukturanalyse deren dreidimensionale Struktur aufzuklären. Daneben exprimieren wir die komplette membrangebunde Form des Enzyms, um u. a. in einem liposomalen Testsystem unser Konezpt der zweidimensionalen Enzymkinetik zu überprüfen und um den Mechanismus der von uns entwickelten indirekt wirkenden Inhibitoren dieses Enzyms aufklären zu können. Bislang verfügen wir als einzige über solche untoxischen und zellgängigen Inhibitoren und wollen an Zellkultur-Modellen prüfen, ob sie im Rahmen eines "substrate deprivation"-Ansatzes zur Behandlung von Gangliosidosen geeignet sind. Wir versuchen ferner, eine Verbindungsklasse zu entwickeln, die durch Hemmung der GalNAc-Transferase zur "substrate deprivation"-Therapie in Frage kommt und zugleich durch Bindung an variante b-Hexosaminidasen von Patienten als Chemische Chaperone wirken.

甘油三酯GM2是一种由二聚己糖氨基苷转移酶（galac - transferase）生物合成的甘油三酯GM2激活蛋白（activated protein）。Erbliche defkte im GM2-Abbau f<s:1> hren zu tödlichen Erbkrankheiten。Wir平面模表达löslichen catalalytischen Domäne der GalNAc-Transferase mit Ziel， durch Röntgenstrukturanalyse dededimensionale strucktur aufzuklären。在einem脂质酶测试系统中，使用Konezpt der zweid - dimensionalen enzyme kinetik zu berprefen和um Mechanismus der der von von entwickelten interrekt wirkenden Inhibitoren dieses酶aufklären zu können。Bislang verfgen wir al - einzige <e:1> ber solche untoxishen und zellgängigen inhibitoreen und wollen and zellculturen - modellen prefen . [j] . Rahmen eines “底物剥夺”-Ansatzes zur Behandlung von Gangliosidosen geigne [j]。Wir versuchen ferner, eine verindungsklasse zu entwickelne, die durch Hemmung der GalNAc-Transferase zur“底物剥夺”-治疗在老年痴呆和zugleich durh结合和变异b-己糖氨基酶的患者和化学伴侣蛋白wenten。