Interference of ICSBP deficiency with p53 function in the regulation of BCR/ABL induced transformation and kinase inhibitor resistance (C02)

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Wir wollen der Hypothese nachgehen, dass ein Verlust von IRF8 zunächst zu einer Schwächung der zellulären Erkennung von DNA Doppelstrangbrüchen durch H2AX führt und damit zur Entstehung von Translokationen beiträgt. Dies soll anhand von in vitro Experimenten untersucht werden, in denen definierte hämatopoetische Zellpopulationen des generierten IRF8-/- p53+/- (IP) oder IRF8-/- Genotyps direkter (Strahlung, Etoposid) oder onkogener DNA Schädigung (BCR-ABL, Ras, c-myc) ausgesetzt werden, um hieran DNA Schädigungserkennung und chromosomale Stabilität zu untersuchen. In vivo soll das von uns generierte tTA-induzierbare IRF8 System genutzt werden, um der Frage nachzugehen, ob die IRF8 Defizienz zudem durch eine Schwächung der p19Arf/p53 Induktion zur Persistenz geschädigter Zellen beiträgt.