心腎連関の病態の解明―尿毒素の新しいシグナル伝達機構の探求

阐明心肾联系的病理生理学——探索尿毒症毒素新的信号转导机制

• 批准号: 15J00397
• 负责人: MAIMAITI YISIREYILI
• 金额: $ 1.09万
• 依托单位: Nagoya University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2015
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2015-04-24 至 2018-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15J00397/
• 关键词: 尿毒素; インドキシル硫酸; 活性酸素; 血管平滑筋; 動脈硬化・石灰化; Notchシグナル; 脈硬化・石灰化; アポトーシス

主要な尿毒素であるインドキシル硫酸は慢性腎臓病患者の腎機能を増悪させる因子である。我々はインドキシル硫酸が、p53-TGF-β1-Smad3 pathway, NF-κB, OAT3/AhR/Stat3 pathwayといった様々な細胞内シグナルの活性化と活性酸素の増加を介して、腎尿細管の炎症、線維化、老化を促進させることを示してきた。近年インドキシル硫酸は血管病変を促進することを明らかにした (PLoS One. 2014 Oct 24;9(10):e109268, Circ J. 2014;78(10):2477-82, Am J Cardiol. 2013 Mar 1;111(5):712-6)。インドキシル硫酸が血管平滑筋を傷害,動脈硬化・石灰化を進行させる機序を検討するために、インドキシル硫酸負荷ラットモデルを確立し、生理学的・病理学的解析を行うことを研究の目的とした。ヒト大動脈平滑筋培養細胞における細胞内シグナルを詳細に行った。本検討では新しい動脈硬化の進展因子として注目されるNotchシグナルの作用点と活性、さらには病理的役割について検討を行った。インドキシル硫酸を飲水中に加え(200 mg/kg/day)投与したところ、ダール高血圧ラットにおける血中濃度の上昇を認めた (ダール高血圧ラット群；塩水投与ダール高血圧ラット群；塩水およびインドキシル硫酸投与ダール高血圧ラット群、0.10±0.01 mg/dL, 0.06±0.01 mg/dL, 1.89±0.26 mg/dL ( PLoS One. 2014 Oct 24;9(10):e109268)。主要臓器の血管病理を検討したところ、インドキシル硫酸投与ダール高血圧ラット群にのみ大動脈と冠動脈中膜に石灰化を認めた。

The main な uremic toxins である <s:1> <s:1> ドキシ <s:1> <s:1> sulfate in patients with chronic kidney disease を renal function increase 悪させる factor である. I have 々 ドキシ <s:1> ドキシ ドキシ ドキシ sulfuric acid が, p53-TGF-β1-Smad3 pathway, NF-κB. OAT3 AhR/Stat3 pathway と い っ た others 々 な intracellular シ グ ナ ル の activeness と acid active element の raised を requirement by dielectric し て, renal tubule urine の inflammation, line, dimension, the aging を promote さ せ る こ と を shown し て き た. In recent years, イ ン ド キ シ ル は vascular disease - sulfate を promote す る こ と を Ming ら か に し た (PLoS One. 2014 Oct 24; 9 (10) : e109268, Circ j. 2014; 78(10):2477-82, Am J Cardiol. 2013 Mar 1; 111(5):712-6. イ ン ド キ シ ル が vascular smooth muscle を damage of sulfuric acid, hardening of the arteries calcification, を for さ せ る machine sequence を beg す 検 る た め に, イ ン ド キ シ ル sulfuric acid load ラ ッ ト モ デ ル を establish し, physiology, pathology, analytical line を う こ と purpose の を study と し た. Youdaoplaceholder0 large artery smooth tendon culture cells における intracellular シグナ を を detailed に rows った. This beg で 検 は new し い arteriosclerosis の progress factor と し て attention さ れ る Notch シ グ ナ ル の point と activity and さ ら に は cut pathological battle に つ い て 検 line for を っ た. イ ン ド キ シ ル を に in drinking water and え sulfate (200 mg/kg/day) and し た と こ ろ, ダ ー ル high blood 圧 ラ ッ ト に お け る blood levels rising の を recognize め た (ダ ー ル high blood 圧 ラ ッ ト group; cast with salt water ダ ー ル high blood 圧 ラ ッ ト group; Salt water お よ び イ ン ド キ シ ル cast with sulfate ダ ー ル high blood 圧 ラ ッ ト group, 0.10 + / - 0.01 mg/dL, 0.06 + / - 0.01 mg/dL, 1.89 + / - 0.26 mg/dL (PLoS One. 2014 Oct 24; 9 (10) : e109268). Main viscera の vascular pathology を beg し 検 た と こ ろ, イ ン ド キ シ ル cast with sulfate ダ ー ル high blood 圧 ラ ッ ト group に の み artery と membrane に in coronary artery calcification を recognize め た.

项目成果

Indole-3-propionic acid counteracts indoxyl sulfate-induced expression of fibrotic and inflammatory genes in proximal tubular cells

Indole-3-propionic Acid 抵消硫酸吲哚酚诱导的近端肾小管细胞纤维化和炎症基因的表达

• 发表时间: 2017
• 作者: Takeda N;Yagi H;Hara H;Fujiwara T;Fujita D;Nawata K;Inuzuka R;Taniguchi Y;Harada M;Toko H;Akazawa H;Komuro I.;Maimaiti Yisireyili;原弘典;Maimaiti Yisireyili
• 通讯作者: Maimaiti Yisireyili

Xanthine oxidase inhibition by febuxostat attenuates stress-induced hyperuricemia, glucose dysmetabolism, and prothrombotic state in mice.

• DOI: 10.1038/s41598-017-01366-3
• 发表时间: 2017-04-28
• 期刊: Scientific reports
• 影响因子: 4.6
• 作者: Yisireyili M;Hayashi M;Wu H;Uchida Y;Yamamoto K;Kikuchi R;Shoaib Hamrah M;Nakayama T;Wu Cheng X;Matsushita T;Nakamura S;Niwa T;Murohara T;Takeshita K
• 通讯作者: Takeshita K

Indoxyl Sulfate Promotes Aortic Calcification Through Notch Signaling Pathway Activation in Vascular Smooth Muscle Cells

硫酸吲哚酚通过激活血管平滑肌细胞中的 Notch 信号通路促进主动脉钙化

• 发表时间: 2016
• 作者: Takeda N;Yagi H;Hara H;Fujiwara T;Fujita D;Nawata K;Inuzuka R;Taniguchi Y;Harada M;Toko H;Akazawa H;Komuro I.;Maimaiti Yisireyili;原弘典;Maimaiti Yisireyili;原弘典;Maimaiti Yisireyili
• 通讯作者: Maimaiti Yisireyili