心腎連関の病態の解明―尿毒素の新しいシグナル伝達機構の探求

主要な尿毒素であるインドキシル硫酸は慢性腎臓病患者の腎機能を増悪させる因子である。我々はインドキシル硫酸が、p53-TGF-β1-Smad3 pathway, NF-κB, OAT3/AhR/Stat3 pathwayといった様々な細胞内シグナルの活性化と活性酸素の増加を介して、腎尿細管の炎症、線維化、老化を促進させることを示してきた。近年インドキシル硫酸は血管病変を促進することを明らかにした (PLoS One. 2014 Oct 24;9(10):e109268, Circ J. 2014;78(10):2477-82, Am J Cardiol. 2013 Mar 1;111(5):712-6)。インドキシル硫酸が血管平滑筋を傷害,動脈硬化・石灰化を進行させる機序を検討するために、インドキシル硫酸負荷ラットモデルを確立し、生理学的・病理学的解析を行うことを研究の目的とした。ヒト大動脈平滑筋培養細胞における細胞内シグナルを詳細に行った。本検討では新しい動脈硬化の進展因子として注目されるNotchシグナルの作用点と活性、さらには病理的役割について検討を行った。インドキシル硫酸を飲水中に加え(200 mg/kg/day)投与したところ、ダール高血圧ラットにおける血中濃度の上昇を認めた (ダール高血圧ラット群；塩水投与ダール高血圧ラット群；塩水およびインドキシル硫酸投与ダール高血圧ラット群、0.10±0.01 mg/dL, 0.06±0.01 mg/dL, 1.89±0.26 mg/dL ( PLoS One. 2014 Oct 24;9(10):e109268)。主要臓器の血管病理を検討したところ、インドキシル硫酸投与ダール高血圧ラット群にのみ大動脈と冠動脈中膜に石灰化を認めた。

主要な尿毒素であるインドキシル硫酸は慢性腎臓病患者の腎機能を増悪させる因子である。我々はインドキシル硫酸が、p53-TGF-β1-Smad3 pathway, NF-κB, OAT3/AhR/Stat3 pathwayといった様々な細胞内シグナルの活性化と活性酸素の増加を介して、腎尿細管の炎症、線維化、老化を促進させることを示してきた。近年インドキシル硫酸は血管病変を促進することを明らかにした (PLoS One. 2014 Oct 24;9(10):e109268, Circ J. 2014;78(10):2477-82, Am J Cardiol. 2013 Mar 1;111(5):712-6)。インドキシル硫酸が血管平滑筋を傷害,動脈硬化・石灰化を進行させる機序を検討するために、インドキシル硫酸負荷ラットモデルを確立し、生理学的・病理学的解析を行うことを研究の目的とした。ヒト大動脈平滑筋培養細胞における細胞内シグナルを詳細に行った。本検討では新しい動脈硬化の進展因子として注目されるNotchシグナルの作用点と活性、さらには病理的役割について検討を行った。インドキシル硫酸を飲水中に加え(200 mg/kg/day)投与したところ、ダール高血圧ラットにおける血中濃度の上昇を認めた (ダール高血圧ラット群；塩水投与ダール高血圧ラット群；塩水およびインドキシル硫酸投与ダール高血圧ラット群、0.10±0.01 mg/dL, 0.06±0.01 mg/dL, 1.89±0.26 mg/dL ( PLoS One. 2014 Oct 24;9(10):e109268)。主要臓器の血管病理を検討したところ、インドキシル硫酸投与ダール高血圧ラット群にのみ大動脈と冠動脈中膜に石灰化を認めた。