ABCG2阻害とインドキシル硫酸の蓄積からみた尿酸降下薬の心血管病予防効果の解明

从ABCG2抑制和硫酸吲哚酚蓄积角度阐明降尿酸药物的心血管疾病预防作用

• 批准号: 21K16070
• 负责人: 小池 秀樹
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Toho University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K16070/
• 关键词: インドキシル硫酸; ABCG2阻害; OAT阻害; 尿酸降下薬

インドキシル硫酸(IS)の排泄経路の一つにATP-binding cassette transporter G２(ABCG2)が関与している。また、既存の尿酸降下薬はABCG2を阻害することが知られている。慢性腎臓病（CKD）患者では尿酸降下薬のABCG2阻害により、ISが排泄されずに蓄積し、ISによる炎症、組織障害をより惹起させるためであろうと推察した。それにあたり、まず、尿酸降下薬のABCG2阻害率と血中ISとの相関関係を検討するため下記実験をおこなった。既存の尿酸降下薬(①フェブキソスタット、②プロベネシド)および新規尿酸排泄促進薬(③ドチヌラド)をマウスに腹腔内投与した後、マウス体内の尿酸降下薬の血中濃度が定常状態となった段階で、ISをマウスに腹腔投与、投与後から時間ごとに血中のIS濃度を測定した。結果はプロベネシド群ではISの排泄遅延を認めたものの、他群はコントロール群と比較してもIS排泄に差を認めなかった。また、①ヒト大動脈内皮細胞（HAEC）、②ヒト臍帯静脈内皮細胞（HUVEC）、③ヒト単球細胞系THP‐1の各細胞膜におけるABCG２の発現率をウエスタンブロット法で確認したのち、細胞におけるISと各薬剤投与時のABCG2阻害率とＭＣＰ－１の発現率を調べた。フェブキソスタットのみMCP-1の発現を抑制したが、ドチヌラドは他薬剤と比べ明らかな差はなかった。本年度の研究において、細胞実験ではOAT、ABCG２阻害において、ISの炎症反応に差異を認めなかった。生体実験からは、ABCG2阻害よりもOAT阻害によるIS排泄阻害の影響が強くでていたと考察した。今後は、さらに薬剤の投与濃度を調整し、実験を続けていく必要があると考える。

ATP-binding cassette transporter G2(ABCG2) is closely related to the excretion of sulfuric acid (IS). The presence of uric acid in the ABCG2 system is a barrier to understanding the effects of uric acid. In patients with chronic kidney disease (CKD), uric acid lowering and ABCG2 inhibition, IS excretion, accumulation, IS inflammation, and tissue damage are detected. The correlation between ABCG2 and IS in serum was discussed. After intraperitoneal administration, the blood concentration of uric acid lowering agent in the body was measured at a steady state, and the IS concentration in the blood was measured at the time of intraperitoneal administration and administration. The results showed that the difference between the two groups was significant. ABCG2 inhibition rate and MCP-1 inhibition rate were modulated by different agents in different cell membranes of THP-1, HAEC, HUVEC and THP-1 cell lines. The development of MCP-1 in the field of medicine is very difficult. This year's study identified differences in OAT, ABCG2 inhibition, and IS inflammation responses. The effect of ABCG2 on the excretion of IS was investigated. In the future, it is necessary to adjust the dosage and concentration of the drug.

项目成果

ABCG２によるインドキシル硫酸の排泄からみた新規尿酸降下薬の心血管病予防効果の解明

基于ABCG2排泄硫酸吲哚酚阐明新型降尿酸药物的心血管疾病预防作用

• 发表时间: 2022
• 作者: Tsutomu Murakami;Tomoyoshi Komiyama;Hiroyuki Kobayashi ;Yuji Ikari;小池秀樹
• 通讯作者: 小池秀樹