ABCG2阻害とインドキシル硫酸の蓄積からみた尿酸降下薬の心血管病予防効果の解明

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インドキシル硫酸(IS)の排泄経路の一つにATP-binding cassette transporter G２(ABCG2)が関与している。また、既存の尿酸降下薬はABCG2を阻害することが知られている。慢性腎臓病（CKD）患者では尿酸降下薬のABCG2阻害により、ISが排泄されずに蓄積し、ISによる炎症、組織障害をより惹起させるためであろうと推察した。それにあたり、まず、尿酸降下薬のABCG2阻害率と血中ISとの相関関係を検討するため下記実験をおこなった。既存の尿酸降下薬(①フェブキソスタット、②プロベネシド)および新規尿酸排泄促進薬(③ドチヌラド)をマウスに腹腔内投与した後、マウス体内の尿酸降下薬の血中濃度が定常状態となった段階で、ISをマウスに腹腔投与、投与後から時間ごとに血中のIS濃度を測定した。結果はプロベネシド群ではISの排泄遅延を認めたものの、他群はコントロール群と比較してもIS排泄に差を認めなかった。また、①ヒト大動脈内皮細胞（HAEC）、②ヒト臍帯静脈内皮細胞（HUVEC）、③ヒト単球細胞系THP‐1の各細胞膜におけるABCG２の発現率をウエスタンブロット法で確認したのち、細胞におけるISと各薬剤投与時のABCG2阻害率とＭＣＰ－１の発現率を調べた。フェブキソスタットのみMCP-1の発現を抑制したが、ドチヌラドは他薬剤と比べ明らかな差はなかった。本年度の研究において、細胞実験ではOAT、ABCG２阻害において、ISの炎症反応に差異を認めなかった。生体実験からは、ABCG2阻害よりもOAT阻害によるIS排泄阻害の影響が強くでていたと考察した。今後は、さらに薬剤の投与濃度を調整し、実験を続けていく必要があると考える。