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乳癌における播種性腫瘍細胞の静止期維持機構の解明と新規治療法の開発

阐明乳腺癌播散性肿瘤细胞的稳定期维持机制并开发新的治疗方法

基本信息

批准号：
15J00950
负责人：
清水秀幸
金额：
$ 2.11万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2015
资助国家：
日本
起止时间：
2015-04-24 至 2018-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

2年目で明らかにした乳がん幹細胞におけるFbxw7の静止期維持に関わる重要性を踏まえて、3年目はCRISPR/Cas9を用いて誘導型遺伝子欠損細胞株を作成し抗がん剤との併用の是非について探求した。Fbxw7をタモキシフェンを用いて誘導性ノックアウトしただけでは播種性腫瘍細胞 (DTC) には有意な変化は観察されなかったが、抗がん剤であるパクリタキセルと併用した際に野生型細胞と比べFbxw7ノックアウト細胞ではDTC の数は大きく減ることを見出した。すでに骨髄中に播種してしまった後でもFbxw7を欠損させることで抗がん剤感受性細胞株にできるという驚くべき知見である。これまでFbxw7はtumor suppressorとして知られてきたが、我々の結果はそれに矛盾するものである。しかしながら我々は6000人近い国際的な乳がんコホートの公開データを再解析したところ、Fbxw7の発現が低い患者の方が予後がよいことをメタアナリシスで見出した。非常に興味深いことに、Fbxw7の発現量は最初の数年における予後には影響を与えないが、5年以後の長期予後は著しく異なっていた。これはFbxw7がDTCの維持に重要な分子の一つであり、発現量を抑えることで抗がん剤に効きやすくなり、ひいては長期予後の改善につながるという我々の仮説に当てはまるものである。実際にFbxw7を阻害するような薬は現状のところ存在しないが、これを開発するべくスクリーニング系を立ち上げ、他の研究施設と共同研究で薬剤開発を進めている。我々はこれらの結果を分子生物学会にて口頭発表し、現在はこの3年で得られた知見をまとめ国際誌に投稿準備をしている。

2 years ago, the importance of maintaining the quiescent phase of Fbxw7 in breast stem cells was explored. 3 years ago, CRISPR/Cas9 was used to create a cell line with induced cell loss. Fbxw7 is a natural and natural plant. It can be used to induce and control the number of DTC cells. Fbxw7 is not damaged after sowing in the middle of the bone. It is resistant to sensitive cell lines. Fbxw7 is a tumor suppressor, and the results of this study are as follows: We have 6000 people who are close to the international market. We have to analyze the public information and Fbxw7 to find out how to deal with the low level patients. Very interesting, Fbxw7 appears in the first few years after the impact, 5 years later after the long-term impact Fbxw7 is an important component of DTC maintenance. It is important to reduce the amount of DTC detection and improve the DTC in the long term. Fbxw7 is a research facility that works together with other research facilities. The results of the study were presented orally by the Molecular Biology Society, and now three years later, the results were presented orally by the International Journal.