乳癌における播種性腫瘍細胞の静止期維持機構の解明と新規治療法の開発

2年目で明らかにした乳がん幹細胞におけるFbxw7の静止期維持に関わる重要性を踏まえて、3年目はCRISPR/Cas9を用いて誘導型遺伝子欠損細胞株を作成し抗がん剤との併用の是非について探求した。Fbxw7をタモキシフェンを用いて誘導性ノックアウトしただけでは播種性腫瘍細胞 (DTC) には有意な変化は観察されなかったが、抗がん剤であるパクリタキセルと併用した際に野生型細胞と比べFbxw7ノックアウト細胞ではDTC の数は大きく減ることを見出した。すでに骨髄中に播種してしまった後でもFbxw7を欠損させることで抗がん剤感受性細胞株にできるという驚くべき知見である。これまでFbxw7はtumor suppressorとして知られてきたが、我々の結果はそれに矛盾するものである。しかしながら我々は6000人近い国際的な乳がんコホートの公開データを再解析したところ、Fbxw7の発現が低い患者の方が予後がよいことをメタアナリシスで見出した。非常に興味深いことに、Fbxw7の発現量は最初の数年における予後には影響を与えないが、5年以後の長期予後は著しく異なっていた。これはFbxw7がDTCの維持に重要な分子の一つであり、発現量を抑えることで抗がん剤に効きやすくなり、ひいては長期予後の改善につながるという我々の仮説に当てはまるものである。実際にFbxw7を阻害するような薬は現状のところ存在しないが、これを開発するべくスクリーニング系を立ち上げ、他の研究施設と共同研究で薬剤開発を進めている。我々はこれらの結果を分子生物学会にて口頭発表し、現在はこの3年で得られた知見をまとめ国際誌に投稿準備をしている。

2年目で明らかにした乳がん幹細胞におけるFbxw7の静止期維持に関わる重要性を踏まえて、3年目はCRISPR/Cas9を用いて誘導型遺伝子欠損細胞株を作成し抗がん剤との併用の是非について探求した。Fbxw7をタモキシフェンを用いて誘導性ノックアウトしただけでは播種性腫瘍細胞 (DTC) には有意な変化は観察されなかったが、抗がん剤であるパクリタキセルと併用した際に野生型細胞と比べFbxw7ノックアウト細胞ではDTC の数は大きく減ることを見出した。すでに骨髄中に播種してしまった後でもFbxw7を欠損させることで抗がん剤感受性細胞株にできるという驚くべき知見である。これまでFbxw7はtumor suppressorとして知られてきたが、我々の結果はそれに矛盾するものである。しかしながら我々は6000人近い国際的な乳がんコホートの公開データを再解析したところ、Fbxw7の発現が低い患者の方が予後がよいことをメタアナリシスで見出した。非常に興味深いことに、Fbxw7の発現量は最初の数年における予後には影響を与えないが、5年以後の長期予後は著しく異なっていた。これはFbxw7がDTCの維持に重要な分子の一つであり、発現量を抑えることで抗がん剤に効きやすくなり、ひいては長期予後の改善につながるという我々の仮説に当てはまるものである。実際にFbxw7を阻害するような薬は現状のところ存在しないが、これを開発するべくスクリーニング系を立ち上げ、他の研究施設と共同研究で薬剤開発を進めている。我々はこれらの結果を分子生物学会にて口頭発表し、現在はこの3年で得られた知見をまとめ国際誌に投稿準備をしている。