キネシン軽鎖（ＫＬＣ）リン酸化によるＡＰＰ軸索輸送制御メカニズムの解明

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Kinesin-1は神経細胞において順行性軸索輸送を担う。アルツハイマー病原因遺伝子であるⅠ型膜タンパク質APPはKinesin-1による軸索輸送を受けるが、APPの輸送制御機構は未だ解明されていない。APPの軸索輸送障害はAPPの代謝異常を引き起こし、アルツハイマー病の発症原因となる。本研究はKinesin-1によるAPP輸送の制御機構解明を目的として行った。APPはアダプタータンパク質JIP1bを介しKinesin-1サブユニットであるKLCと相互作用する。JIP1bとKLCの結合はAPPの効率的な順行性輸送に必要である。そこでJIP1bとKLC1の結合制御機構を解析した結果、KLC1とJIP1bの結合がKLC1 TPRドメインのリン酸化により著しく減少することを見出した。リン酸化を模倣したグルタミン酸により同定部位を置換したKLC1変異体は神経細胞突起中のAPP-EGFP輸送速度を有意に低下させることから、KLC1リン酸化異常はAPP輸送を障害すると考えられる。また、内在性のリン酸化KLC1を検出するためリン酸化特異抗体を作成した。マウス脳抽出液より抗KHC抗体を用いた免疫沈降法によりKinesin-1を回収し、作成した抗体を用いて解析した。月齢の異なるマウス間で比較したところ、KLC1リン酸化レベルは加齢により上昇した。APP-EGFPの輸送観察の結果などから、KLC1のリン酸化はAPPの軸索輸送を停滞させると考えられる。本研究により、加齢に伴うリン酸化KLC1の増加がAPPの輸送障害や代謝異常を引き起こし、アルツハイマー病発症の一因となる可能性が示された。