Charakterisierung defekter Apoptosesignaltransduktion lymphoblastischer Leukämien in vivo

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Die detaillierte molekulare Aufklärung der Signaltransduktion Zytostatika-induzierter Apoptose in Tumor- und Leukämiezelllinien eröffnet die Perspektive einer therapeutischen Modulation dieser Signalwege, um Zytostatikaresistenz und Therapierefraktarität zu überwinden. Die Übertragung der Mechanismen Zytostatika-induzierter Apoptosesignaltransduktion auf primäre Leukämien gelingt bisher jedoch nicht hinreichend, um molekulare Zielstrukturen für therapeutische Interventionen zu definieren. Ursachen liegen in der Heterogenität der Leukämieerkrankung, der geringen Viabilität primärer Leukämiezellen in vitro, sowie in fehlenden Methoden und Modellen für die funktionelle Untersuchung aktivierter Apoptosesignalwege in vivo. In dem beantragten Projekt werden wir biologisch und klinisch charakterisierte primäre Leukämien im NOD/SCID Transplantationsmodell etablieren und damit ein Krankheits- und Therapiemodell humaner lymphoblastischer Leukämien aufbauen. In diesem Modell werden wir die zellulären und molekularen Mechanismen Zytostatika-induzierter Apoptose in vivo und ihrer Resistenzmechanismen aufklären. Wir werden Leukämiestammzellen identifizieren und bezüglich der Aktivierbarkeit von Apoptosesignalwegen charakterisieren. Auf dieser Grundlage werden wir Substanzen prüfen, die Apoptosesignaltransduktion in vivo induzieren, um Apoptose- und Zytostatikaresistenz zu überwinden.