Untersuchung der Prozessierung von MHC-Klasse-I-restringierten Antigenen durch Selektion und Analyse von mutanten Melanomzellen mit defekter Antigenpräsentation

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Die meisten MHC-Klasse-I-restringierten Antigene werden durch das Proteasomensystem prozessiert. Die Expression von mindestens fünf der Komponenten dieses Systems wird durch IFN-g oder TNF-a kontrolliert und es gibt zunehmend Belege dafür, dass eine Hoch- bzw. Runterregulierung dieser oder anderer Komponenten der Prozessierungsmaschinerie mit Tumorwachstum und dem Versagen der Immunüberwachung der Tumoren korreliert sein können. Das Ziel dieses Projekts ist die Identifizierung solcher Defekte. Hierzu sollen Melanomzellen einer Immunselektion durch tumorspezifische zytotoxische T-Zellen ausgesetzt werden. Überlebende Tumorzellen sollen expandiert und bezüglich der Ursache für die Resistenz untersucht werden. Defekte, die mit den Proteasomen assoziiert sind, sollen mit Hilfe von DNA-Arrays, Immunhistochemie, PCR und biochemischen Analysen mit zweidimensionalen Elektrophoresen und Massenspektrometrie identifiziert werden. Die Funktion der neuen Komponenten soll verifiziert werden, indem die entsprechenden intakten Gene in die resistenten Tumorzellen transfiziert und nachfolgend untersucht werden, ob die Zellen wieder von tumorspezifischen T-Zellen erkannt und zerstört werden. Das Projekt soll neue Erkenntnisse zur Tumorimmunologie wie allgemein zur Antigenprozessierung ergeben.