パーキンソン病原因遺伝子産物ＤＪ－１のミトコンドリアにおける機能の解明

帕金森病致病基因产物DJ-1的线粒体功能的阐明

• 批准号: 15J02562
• 负责人: 安田 樹
• 金额: $ 1.22万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2015
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2015-04-24 至 2017-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15J02562/
• 关键词: パーキンソン病; DJ-1; フリーラジカル; 神経変性疾患; ミトコンドリア; 脳神経疾患; タンパク質; 遺伝子

当初の仮説とは異なる結果を得たため当初計画通りには進まなかったが、別の様々なアプローチでDJ-1とミトコンドリアの関連の検討を進めたところ、ミトコンドリアcomplexIの阻害剤で神経毒として知られるMPP+と構造が類似している除草剤パラコートを神経芽細胞腫SH-SY5Y細胞に処理すると、濃度・処理時間依存的にDJ-1がSDSでも解離しないSDS-resistant dimerを形成することを見出した。DJ-1は通常SDSで解離するダイマーを形成し、抗酸化ストレス能などを発揮すると考えられているが、SDS-resistant dimerを形成すると抗酸化ストレス能が破綻することが明らかとなった。また、DJ-1のSDS-resistant dimerはパラコートによって作られるスーパーオキシドが直接DJ-1に作用することで形成されることも明らかとなり、その作用部位はDJ-1の106位システインであることが示唆された。パーキンソン病患者で見つかっているDJ-1点変異体の中には、パラコート未処理の状態でもSDS-resistant dimerを形成している変異体が複数存在した。実際に、パーキンソン病患者の脳内でDJ-1がSDS-resistant dimerを形成しているという報告もあるため、大量のスーパーオキシド産生によるDJ-1 dimerのSDS-resistant dimerへの変換、それによるDJ-1の抗酸化ストレス能の破綻がパーキンソン病発症の原因の１つとなる可能性が考えられる。動物レベルの研究まで発展できれば、パーキンソン病治療への応用も期待できる。本研究は、国際学術雑誌であるFree radical researchに投稿し受理された。当初とは方向性が変わってしまったが、パーキンソン病発症の分子機構解明という大きな目標に向けた成果は得られたと考えている。

The results of the initial study were different. The initial study was conducted to investigate the relationship between DJ-1 and DJ-5 and to investigate the relationship between DJ-1 and DJ-5 and DJ-5 and to investigate the relationship between DJ-1 and DJ-5 and DJ-5. Concentration·processing time dependent DJ-1 is dissociated from SDS-resistant dimer. DJ-1 is usually dissociated from SDS, acid-resistant, and active. DJ-1 's SDS-resistant dimer is located in the 106-bit position of DJ-1, which is directly connected to DJ-1. In the case of a disease, there is no SDS-resistant dimer in the untreated state. In fact, DJ-1 and SDS-resistant dimer formation in patients with chronic diseases is reported in the middle of the report, and a large number of patients with chronic diseases are produced. The change of DJ-1 dimer and SDS-resistant dimer is reported in the middle of the report, and the possibility of DJ-1 anti-acidification ability and defect in chronic diseases is examined. The development of animal research is expected to be completed in 2010. This study is submitted to the International Journal of Free Radical Research. The molecular mechanism of the disease is explained by the direction of the disease.

项目成果

DJ-1の抗酸化能はパラコートによるSDS耐性二量体形成により破綻する

百草枯诱导的 SDS 抗性二聚体形成破坏了 DJ-1 的抗氧化能力。

• 发表时间: 2016
• 作者: 安田 樹;有賀 寛芳;有賀（井口） 早苗
• 通讯作者: 有賀（井口） 早苗

Free radicals impair the anti-oxidative stress activity of DJ-1 through the formation of SDS-resistant dimer

• DOI: 10.1080/10715762.2017.1324201
• 发表时间: 2017-04
• 期刊: Free Radical Research
• 影响因子: 3.3
• 作者: Tatsuki Yasuda;Takeshi Niki;H. Ariga;Sanae M. M. Iguchi-Ariga-Sanae-M.-M.-Iguchi-Ariga-1395935820