权益分类	功能权益	普通用户	{{item.name}}会员
{{category.name}}	{{benefitItem.name}}

神経変性疾患シヌクレイノパチーのストレスセンサーDJ-1に関する薬理学的創薬研究

应激传感器DJ-1治疗神经退行性疾病突触核蛋白病的药理药物发现研究

基本信息

批准号：
21K06586
负责人：
北村佳久
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Ritsumeikan University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

パーキンソン病やレビー小体型認知症などの神経変性疾患シヌクレイノパチーにおいて、酸化ストレスやα-シヌクレインの変性タンパク質の蓄積等、様々な要因が絡み合うことで病態が進行する。これまでに家族性パーキンソン病の原因遺伝子として同定されているPARK7/DJ-1に焦点を当てた研究を行ってきた。しかし、その詳細なメカニズムは明らかとなっていないことから、細胞内メカニズムを明確にする目的で研究をおこなった。今年度においてα-シヌクレインの凝集体を脳内に形成するマウスモデルの作製条件を検討した。Dulbecco's PBS（D-PBS）およびNa+濃度が異なる溶液に7日間振とう凝集したPFFsをチオフラビンTにより βシート構造を定量した。それらのα-シヌクレイン既形成原線維（pre-formed fibrils: PFFs）をマウスの線条体に微量注入した。12 週間後、脳内のα-synの凝集体形成を組織免疫染色により解析した。In vivo動物モデルの作製検討において、脳内にα-シヌクレイン凝集体が形成した匹数が最も多かった作製条件は、K+フリーでNa+濃度が157 mM のリン酸緩衝液で作製したPFFsであった。マウス線条体の微量注入した部位の周辺ばかりでなく、黒質・大脳皮質などにも凝集体様の形成物を確認することができた。今後、この実験条件でモデル作成を行い、DJ-1結合化合物の連続投与の作用メカニズムについて解析していく予定である。

The main causes of microsomia are the accumulation of substances in the brain and the development of neurologic disorders. This is the first time that the family has been involved in the study of PARK7/DJ-1. The purpose of this study is to clarify the relationship between the two. This year, the formation of α-hydroxy-3-hydroxy-4-hydroxy-3-hydroxy-3-hydroxy-4-hydroxy-4-hydroxy-3-hydroxy-3 - 4-hydroxy-4-hydroxy-3-hydroxy-4-hydroxy-3-hydroxy-4 - 3-hydroxy-4-hydroxy-4-hydroxy-3 - 4-hydroxy-4 - 4-hydroxy-3 - 3 - 4-hydroxy-3 - 4-hydroxy-4 - 4- Dulbecco's PBS (D-PBS): Na+ concentration varies from day to day, PFFs are aggregated from day to day, and structure is quantified. The α-ray particles are injected into the pre-formed fibers (PFFs). After 12 weeks, the formation of α-syn aggregates in the liver was analyzed by tissue immunostaining. In vivo, the number of α-hydroxylated aggregates formed in the preparation of animal samples was the highest in the preparation of PFFs with a Na+ concentration of 157 mM and K+ concentration. The micro-injection site of the striae was identified as the formation of the black and white cortex. In the future, the conditions for the preparation of DJ-1 binding compounds and the role of DJ-1 binding compounds will be determined.