生合成経路を活用する希少ステロイド類の短段階合成法の創製

利用生物合成途径创建稀有类固醇的短步合成方法

基本信息

批准号：
15J02920
负责人：
古田未有
金额：
$ 1.24万
依托单位：
Keio University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2015
资助国家：
日本
起止时间：
2015-04-24 至 2017-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15J02920/
关键词：
ステロイド生理活性物質ドミノ環化短段階合成

项目摘要

ステロイド骨格を有する化合物は自然界に数多く存在し、さまざまな生理活性を示すことが知られている。生化学研究に必要な希少ステロイドの供給が望まれているが、容易に入手可能なステロイドの部位選択的化学修飾は非常に困難であり、既報のステロイド合成法よりも効率的な手法の開発が求められている。そこで、容易に調製可能なセグメントを順次連結して必要な官能基を調えた環化前駆体を合成し、ドミノ環化でステロイド類の多環式骨格を一挙構築しようと考えた。本研究では、副腎皮質ホルモンとして知られるアルドステロンの合成を鍵とし、新規ステロイド骨格合成法の開発を検討した。さらに、得られた知見を活用して抗炎症・抗がん剤として知られるデキサメタゾン類縁体を調製し、これらの構造活性相関研究を行い、より高活性で副作用のない新規ステロイドの創製を目指した。アルドステロンは、別途調製した三つのセグメントを連結した環化前駆体のドミノ環化で四環性骨格を一挙に構築した後、官能基変換で合成できると考えた。不斉合成に先立ち、ラセミ体で合成を検討した。グリシドール由来のエポキシドを出発原料とし、位置選択的ヒドロアルミニウム化および薗頭カップリングを経由する11段階で側鎖にアルキンを導入した。続いて、別途調製したセグメントを順次連結して4段階で環化前駆体を合成した。この環化前駆体に対し、エタノール中、酢酸マンガン(III)と酢酸銅(II)を用いるラジカルドミノ環化を行ったところ、望む四環性化合物は得られず、環化が途中で停止した三環性化合物が生成した。一方、ヨウ素化およびアルキル化を経由して酸素官能基を導入した環化前駆体を別途調製し、同様の環化条件に付したところ、低収率ながらABC環部がtrans縮環、CD環部がcis縮環した四環性化合物の合成に成功した。

自然界中有许多具有类固醇骨骼的化合物，众所周知会表现出各种生理活性。尽管对生化研究所需的稀有类固醇的供应需求，但是对现场可用类固醇的现场选择性化学修饰非常困难，并且有必要开发比以前报道的合成类固醇的方法更有效的方法。因此，我们已决定将易于预留的段连接起来，以将环化前体与所需的官能团合成，然后通过多米诺环化立即构建类固醇的多环状骨架。在这项研究中，我们研究了一种新型类固醇骨骼合成方法的发展，该方法是醛固酮合成的关键，醛固酮被称为肾上腺皮质激素。此外，我们使用了所获得的发现来制备被称为抗炎和抗癌药物的地塞米松类似物，并进行了结构活性关系研究，以创建新的类固醇，这些类固醇更为活跃并且没有副作用。人们认为，通过链接到与三个单独的段相关的环化前体的多米诺环化前体的多米诺环化，可以通过功能组转换来合成醛固酮。在不对称合成之前，以外消旋形式研究了合成。将甘同性素衍生的环氧化物用作起始材料，并通过区域选择性水电和Sonogashira耦合将炔烃带入侧链11步中。随后，将单独制备的片段依次链接到在四个阶段中合成环化前体的合成。使用乙醇中的锰（III）和乙酸铜（II）进行这种环化前体进行自由基的多米诺环化，并且未获得所需的四环化合物，并形成了三轮化合物，其中停止了环化。另一方面，通过碘化引入氧官能团的环化前体，并分别制备烷基化，并遵循相同的环化条件，并且四酰基环化合物将ABC环部分输注，尽管产量较低，但CD环的融合了CD环部分。